Transcript
УДК /.27 Поплавская Н.Б., Шикалов Р.Ю. Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск, Беларусь Poplavskaya N., Shikalov R. Belarusian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk, Belarus Краткий обзор применения препаратов лигнина и лактулозы в комплексной терапии атопического дерматита Overview of using of drugs based on lignin and lactulose in the treatment of atopic dermatitis Резюме Атопический дерматит хроническое аллергическое иммуновоспалительное (характеризующееся повышенным уровнем IgE) заболевание кожи, протекающее с частыми обострениями и нередко характеризующееся устойчивостью к проводимой терапии. Характер течения заболевания и клинические проявления во многом зависят от возраста пациента. В последние годы универсальным патогенетическим механизмом развития атопического дерматита считают повышение уровня эндотоксина, которое приводит к развитию «эндотоксиновой агрессии» и синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), что усугубляет течение заболевания и влияет на прогноз и исход заболевания [1]. С целью снижения СЭИ патогенетически обоснованным является применение комбинации базисной терапии атопического дерматита с препаратами, обладающими свойствами энтеросорбентов, что позволяет повысить эффективность лечения как за счет активной дезинтоксикации, так и повышения фармакочувствительности [1]. Ключевые слова: атопический дерматит, аллергические заболевания кожи, биологически активная добавка, энтеросорбенты, препараты лигнина, препараты лактулозы, показания к применению, сорбционная емкость, пребиотики. Abstract Atopic dermatisis (AD) is a chronic allergic immunological skin disease which is characterized by elevated IgE level, occurring with frequent exacerbations. The disease is often characterized by resistance to the administrated therapy. The nature of the disease and clinical features considerably depend on the age of the patient. In recent years, emerging evidence suggests that elevated endoxin level is qualified as a universal mechanism involved in the pathogenesis of atopic dermatisis (AD). Endotoxin aggression and endogenous intoxication syndrome (EIS) are developed with the expressed release of elevated endotoxin level. It is also known that endotoxin (ET) presence exacerbates the disease course and has a significant impact on the prognosis and outcome of the disease [1]. Using basic therapy combined with enterosorbents is recommended for the treatment of atopic dermatisis to reduce endogenous intoxication syndrom that may improve treatment efficacy both by the active detoxification and drug sensitivity increase [1]. 126 «Dermatovenereology. Cosmetology» 2017, volume 3, 1 Применение лекарственных средств Keywords: atopic dermatitis (AD) or atopic eczema, allergic skin diseases, biologically active food supplement, enterosorbents, drugs based on lignin, drugs based on lactulose, indications for use, sorption capacity, prebiotics. ВВЕДЕНИЕ Современные протоколы комплексного лечения аллергических заболеваний кожи претерпевают изменения, учитывая накапливающиеся результаты исследовательского архива с высокой степенью доказательности. В приоритете группы препаратов, в ходе исследований которых выявлена их высокая клиническая эффективность и безопасность, отсутствие побочных эффектов при длительном приеме как у взрослых, так и у детей [1]. Ключевое значение принадлежит препаратам, эффективность которых доказана не только для купирования, но и для профилактики обострения хронически протекающих аллергических заболеваний кожи. Немаловажным аспектом выбора является учет экономической эффективности лечения, обусловленной невысокой стоимостью препаратов. Заслуживают внимания комбинированные препараты, содержащие адсорбент с высокой сорбционной активностью и пребиотик, что позволяет связывать и выводить из организма широкий спектр бактериальных токсинов, аллергенов, медиаторов воспаления, патогенной микрофлоры и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза [1, 2]. В качестве пребиотика используется лактулоза синтетический дисахарид, способный избирательно стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, не претерпевая изменений в агрессивной среде желудочного содержимого, ингибирует рост патогенной микрофлоры, уменьшает продукцию токсических веществ и активирует перистальтику кишечника [1, 2]. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Представить краткий обзор препаратов, обладающих адсорбирующим действием. Оценить клиническую эффективность и безопасность применения комбинированных препаратов, содержащих лигнин и лактулозу в комплексном лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита на основании результатов исследований с высоким уровнем доказательности, а также учитывая объективные критерии оценки полученных результатов (диагностические индексы, шкалы, статистические параметры). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Объектом поиска являлись наиболее значимые масштабные отечественные и зарубежные клинические исследования, посвященные проблеме комплексного лечения пациентов различных возрастных групп, страдающих атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения с применением комбинированных препаратов, содержащих лигнин, лактулозу. В поисковой системе найдено более вариантов, отвечающих условиям поиска. «Дерматовенерология. Косметология» 2017, том 3, 1 127 Краткий обзор применения препаратов лигнина и лактулозы в комплексной терапии атопического дерматита Дизайн исследований: рандомизированные, двойные слепые, плацебо контролируемые. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Спектр препаратов, обладающих адсорбирующим и детоксикационным и, вследствие этого, гипо- и десенсибилизирующим действием, достаточно широк. Препараты, обладающие адсорбирующим действием, различаются по механизму действия [3]. Основные этапы энтеросорбции: 1) поглощение в кишечнике экзотоксинов, ксенобиотиков, бактерий, бактериальных и эндогенных токсинов и аллергенов; контактное воздействие на структуры ЖКТ; 2) выведение в полость кишечника эндотоксинов из внутренних сред организма; 3) усиление метаболизма и выведения эндотоксинов естественными органами детоксикации [3]. В зависимости от механизма действия, показаний, состава, сорбционной способности, химической структуры все энтеросорбенты делят на следующие группы [3]: Углеродные сорбенты. Самым первым и наиболее распространенным препаратом этой группы является активированный уголь. Сорбционная емкость составляет 1,5 2 м²/г. Доза принимаемого препарата, как правило, рассчитывается на килограмм массы тела пациента. Прием препаратов может быть ограничен у пациентов с эрозивными поражениями желудочно-кишечного тракта, так как активированный уголь может травмировать слизистую оболочку. Кроме того, длительный прием приводит к формированию целого комплекса побочных эффектов [3]. Энтеросорбенты на основе природных и синтетических смол, синтетических полимеров и неперевариваемых липидов [4]. Препараты, относящиеся к данной группе, имеют строгую направленность к сорбции конкретных веществ (бактериальных токсинов, различных кислот, пепсина, ионов натрия, кальция, калия). Кремнийсодержащие энтеросорбенты. Препараты, относящиеся к данной группе, обладают достаточно высокой сорбционной емкостью, преимущественно связывают токсические вещества со средней молекулярной массой, как правило, не имеют ограничений приема по возрасту. Некоторые из них обладают антацидным и антипротеолитическим действием, стимулируют рост сахаролитической и подавляют патогенную протеолитическую флору кишечника. Имеют хорошую доказательную базу. Способны формировать защитную пленку на слизистой ЖКТ, что позволяет расширить группу пациентов для приема препаратов [4]. Природные пищевые волокна (на основе пищевых волокон, гидролизного лигнина, хитина, пектинов и альгинатов). Комбинированные препараты, имеющие в составе 2 и более типов вышеуказанных сорбентов. 128 «Dermatovenereology. Cosmetology» 2017, volume 3, 1 Применение лекарственных средств В эту группу относят как лекарственные препараты, так и БАДы (Нормобиотикум, Лактофильтрум). Нормобиотикум биологически активная добавка, содержащая 0,355 г активированного лигнина, 0,209 г микрокристаллической целлюлозы и 0,120 г лактулозы. Сочетание адсорбента и пребиотика позволяет получить комплексный эффект (адсорбцию экзо- и эндотоксинов, нормализацию биофлоры и моторики толстого кишечника). Фармакологическое действие препарата определяется свойствами входящих в его состав активных компонентов. Лигнин гидролизный природный энтеросорбент, состоящий из продуктов гидролиза компонентов древесины, обладает высокой сорбирующей активностью и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает в кишечнике и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в том числе билирубин, холестерин, гистамин, серотонин, мочевину, иные метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза [3 5]. Не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 часов. Лактулоза синтетический дисахарид, молекула которого состоит из остатков галактозы и фруктозы. В желудке и верхних отделах кишечника не всасывается и не гидролизуется. Высвобождающаяся из таблеток в толстом кишечнике, в качестве субстрата ферментируется нормальной микрофлорой кишечника, стимулируя рост бифидобактерий и лактобацилл [4]. В результате гидролиза лактулозы в толстом кишечнике образуются молочная, уксусная и муравьиная органические кислоты, подавляющие рост патогенных микроорганизмов и уменьшающие продукцию азотсодержащих токсических веществ. Описанный процесс приводит к увеличению осмотического давления в просвете толстого кишечника и стимулированию перистальтики. Комплексное действие препарата направлено на нормализацию микробиоценоза толстого кишечника и снижение интенсивности эндогенных токсических состояний [5]. Лигнин (от лат. Lignum дерево) сложный (сетчатый) ароматический природный полимер, входящий в состав наземных растений, продукт биосинтеза. После целлюлозы лигнин самый распространенный полимер на земле, играющий важную роль в природном круговороте углерода. Возникновение лигнина произошло в ходе эволюции при переходе растений от водного к наземному образу жизни для обеспечения жесткости и устойчивости стеблей и стволов (подобно хитину у членистоногих). В химическом смысле лигнин понятие условное и обобщающее. Принято считать, что молекула лигнина состоит из атомов углерода, кислорода и водорода. Лигнины, получаемые из разных растений, значительно отличаются друг от друга по химическому составу. Молекула лигнина неопределенно велика и имеет много разнообразных функциональных групп. Существуют различные технологии получения лигнина в зависимости от его целевого применения. В медицине применяется, в основном, гидролизный лигнин. Сорбционная активность лигнина в раз выше, чем у обычных сорбентов на основе активированного угля [6]. «Дерматовенерология. Косметология» 2017, том 3, 1 129 Краткий обзор применения препаратов лигнина и лактулозы в комплексной терапии атопического дерматита История применения препаратов, обладающих сорбирующим действием, насчитывает сотни лет. Естественно, с течением времени видоизменения претерпевали как сами энтеросорбенты, так и технологии их получения. Эффект энтеросорбентов определяется прямым и опосредованным действием. Прямое действие определяется способностью связывать ксенобиотики и патологические субстраты непосредственно в просвете пищеварительного тракта. Процесс начинается в желудке и продолжается в просвете тонкой кишки. Опосредованное действие осуществляется за счет ослабления или подавления токсико-аллергических реакций, воспалительных процессов, снижения нагрузки на органы детоксикации. Основные требования к препаратам это отсутствие токсичности и травматичности для слизистых оболочек, хорошая эвакуация из кишечника, высокая сорбционная активность, поддержание кишечной флоры и удобная для приема лекарственная форма выпуска [6, 7]. Показатель сорбционной емкости характеризует количество вещества, которое может поглотить сорбент на единицу своей массы, способность связывать молекулы разного размера и массы, а также бактериальные агенты. Показатель активной поверхности энтеросорбента общая площадь адсорбирующей поверхности на единицу массы препарата. Показатели, как правило, рассчитываются в эксперименте «in vitro», реальные значения и, соответственно, клиническая эффективность могут не соответствовать заявленным значениям [3, 6, 7]. Учитывая направленность действия энтеросорбентов с различными механизмами реализации эффекта и химической структурой, обоснованным является широкое применение данной группы препаратов в различных направлениях современной медицины. Однако данные доказательной медицины определяют более узкие целевые точки применения энтеросорбентов и препаратов, обладающих сорбционной активностью. Целью краткого обзора является представление некоторых результатов современных научных данных о клинической эффективности применения препаратов с сорбционно-детоксикационными свойствами в комплексном лечении атопического дерматита среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов различных возрастных групп. Неконтролируемое течение АД (атопического дерматита) в первые годы жизни значительно увеличивает риск хронизации процесса уже в раннем детском возрасте, приводя в дальнейшем к образованию аутоантител к антигенам кожи у подростков и взрослых [7, 8]. Современное и адекватное лечение первых проявлений АД у детей позволяет предотвратить хронизацию процесса, развитие «атопического марша» и тяжелых осложнений, связанных с присоединением инфекции. Установлено, что значительное влияние на характер течения АД оказывает колонизация кожи больных патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, прежде всего S. Аureus (более 85% случаев), грибами рода Malassezia, Candidа и др. [7, 8]. Имеющиеся данные изучения характера ответа организма на инфекцию и возможностей иммунной системы позволяют скорректировать патогенетические аспекты терапии заболевания. Современные инновационные исследования позволяют определить роль толл-подобных рецепторов (TLRs) и барьерных органов (кожи и слизистой) в патогенезе атопического дерматита. В частности, выявлена дисфункция TLRs-2-рецепторов [2, 7]. 130 «Dermatovenereology. Cosmetology» 2017, volume 3, 1 Применение лекарственных средств Общим для большинства аллергических заболеваний является преобладание Тh-2-типа иммунного ответа, что активизирует синтез провоспалительных цитокинов и является причиной хронизации процесса с возрастанием влияния аутоиммунного компонента. Эндотоксин грамотрицательных бактерий пищеварительного тракта характеризуется высоким уровнем токсичности и приводит к формированию среднетяжелых и тяжелых клиническо-морфологических вариантов АД. Продукты метаболизма различных бактерий и вирусов выступают в роли супрантигенов и приводят к дополнительной стимуляции иммунокомпетентных клеток, вызывая формирование и реализацию эндогенной интоксикации [8]. Терапия АД сложная задача, предполагает комплексный и индивидуальный подход в зависимости от возраста пациента, формы и стадии патологического процесса. Клинические протоколы, основанные на основных положениях доказательной медицины, включают применение топических кортикостероидов, иммуномодуляторов и иммуносупрессоров, антигистаминных препаратов, фотохимиотерапии, УФ-терапии и др. Проявления синдрома эндогенной интоксикации нередко снижают фармакочувствительность и эффект от проводимого лечения. В связи с этим патогенетически обоснованным является применение на ранних стадиях заболевания комбинации базисной терапии АД с препаратами, обладающими свойствами энтеросорбентов [9]. Применение детоксицирующих средств в составе комплексной терапии тяжелых форм АД, особенно в педиатрической практике, позволяет существенно уменьшить выраженность клинических проявлений заболевания. Интерес представляют отлично зарекомендовавшие себя препараты, которые прошли успешные многоцентровые клинические испытания в крупных исследовательских центрах. Авторов настоящего обзора заинтересовали результаты рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований, проводимых с целью выявления эффективности и безопасности назначения комбинированных препаратов, содержащих гидролизный лигнин (lignin hydrolysed) и лактулозу в комплексном лечении атопического дерматита средней тяжести и тяжелого течения у взрослых и детей [10 12]. Согласно представленным в литературе данным имелись четкие критерии включения пациента в каждое из исследований: возраст (дети, подростки или взрослые), установленный диагноз атопического дерматита в фазе обострения средней или тяжелой степени тяжести; значения индекса SCORAD 25 (среднее и тяжелое течение); наличие подписанного и датированного информированного согласия пациента на участие в исследовании. В качестве критериев исключения наиболее часто являлись [11, 12]: любые тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания или состояния, которые угрожают жизни пациента или ухудшают прогноз заболевания (анемия, сахарный диабет); другие сопутствующие заболевания, которые требуют назначения системных кортикостероидов, цитостатиков, иммуносупрессантов, антиметаболитов, антицитокиновых препаратов и/или местной терапии в ходе исследования: паразитарные заболевания, диффузные «Дерматовенерология. Косметология» 2017, том 3, 1 131 Краткий обзор применения препаратов лигнина и лактулозы в комплексной терапии атопического дерматита заболевания соединительной ткани, лимфомы кожи, лимфогранулематоз, чесотка, красный плоский лишай, псориаз; беременность и кормление грудью (для взрослых); гиперчувствительность к препарату; одновременный прием менее чем за 2 недели до включения пациента в исследование сорбентов, пре- и пробиотиков; одновременный прием, как сопутствующей терапии, менее чем за 2 недели до включения пациента в исследование нейролептиков и транквилизаторов; острая психотическая продуктивная симптоматика (галлюцинация, бред); профессиональная деятельность пациента, связанная с частыми травмами кожи, переохлаждением, инсоляцией, воздействием ультрафиолетового излучения; участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней [11, 12]. В соответствии с протоколами клинических исследований выделялись 2 группы пациентов. Пациенты первой группы получали стандартное лечение (антигистаминные, гипо- и десенсибилизирующие препараты, местные кортикостероиды) и дополнительно комбинированные препараты, содержащие гидролизный лигнин и лактулозу. Схема приема препарата: по 2 таблетки 3 раза в день в течение 21 дня. Мы не приводим коммерческие названия препаратов, так как статья не носит рекламного направления. Пациентам второй группы проводилось стандартное лечение согласно протоколам (антигистаминные, гипо- и десенсибилизирующие, местные кортикостероиды) в сочетании с приемом плацебо по 2 таблетки 3 раза в день в течение 21 дня [10 12]. С целью определения тяжести атопического дерматита традиционно использовали индекс SCORAD (scoring atopic dermatitis), основанный на объективных (интенсивность и распространенность кожных поражений) и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушении сна) критериях [13]. Каждый из шести объективных признаков (эритема, отек (папулезные элементы), корки (мокнутие), экскориации, лихенизация (шелушение, сухость кожи) оценивались в зависимости от степени выраженности по 4-уровневой шкале: 0 отсутствие проявлений, 1 слабые проявления, 2 умеренные проявления, 3 выраженные проявления [13]. Распространенность поражения кожи оценивалась по правилу «девятки», где за единицу принята площадь ладонной поверхности кисти. Общая сумма может составить от 0 баллов (отсутствие кожных поражений) до баллов при универсальном поражении кожи. Объективные критерии, характеризующие эффективность проводимого лечения, складывались из учета динамики диагностического индекса SCORAD, оценки интенсивности кожного зуда при помощи 5-балльной шкалы, а также диагностического дерматологического ин
