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Bioquimica de la Sangre-Holman Anderson Achicanoy Botina
BIOQUIMICA DE LA SANGRE
(2) 1 globulinas, aprox/ 5% del total. A destacar: 1 glicoproteina acida, 1antitripsina, 1fetoglobulina.
Tejido Sanguineo Eficaz sistema de transporte para gases, sust nutritivas, productos de desecho. Conecta los distintos tejidos y permite la coordinacion e integracion del metabolismo. Desempeña funciones homeotaticas (pH, temperatura) y defensivas.Constituye 10% del peso corporal. Volumen total (Volemia) de 5,5 litros promedio.
(3) 2globulinas, aprox/ 9% del total. A Haptoglobina, 2macroglobulina, ceruloplasmina.
destacar:
(4)globulinas, aprox/ 13% del total. A destacar: Transferrina, 2microglobulina, proteina C reactiva. (5)(gamma) globulinas, aprox 11% del total. A destacar, las Inmunoglobulinas: G, M, A, D, y E.
Elementos formes o Celulas: (6)Fibrinogeno aprox 7% del total. y
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lasma: P lasma:
Eritrocitos: Transporte de O2 y CO2 por la presencia de Hemoglobina Leucocitos: Defensa y proteccion del organismo frente a agentes infecciosos o toxicos. 5 tipos fundamentales: neutrofilos, eosinofilos, basofilos (los 3 conocidos en grupo como granulocitos) monocitos y linfocitos, ademas existen las celulas plasmaticas q derivan de los linfocitos B. laquetas: Intervencion en el proceso de P laquetas: coagulacion sanguinea. sangre exenta de elementos formes o celulas.
Suero: Sangre exenta de celulas y fibrinogeno (proteina q interviene en la coagulacion) roteinas P lasmaticas: lasmaticas: P roteinas roteinas P roteinas
presentes en el plasma y q cumplen las siguientes caracteristicas: (1) Son secretadas activamente en la sangre (2) No derivar de lesiones o alteraciones de los tejidos o celulas (3) Ejercen su funcion fundamental en el sist vascular y (4) Mayor concentracion en sangre q en cualquier otro tejido. Contenido total de proteinas en plasma es de 6-8g/100mL. Casi todas estas proteinas se sintetizan en el reticulo endoplasmatico de los hepatocitos (excepto las inmunoglobulinas q se sintetizan en las cels plasmaticas).
Funciones de las prot plasmaticas:(1) Mantener la presion oncotica en la sangre. (2)Intervienen en el equilibrio hidroelectrolitico y acidobasico sanguineo. (3)Intervienen en el proceso nutritivo (son fuente de nitrogeno y aminoacidos para los tejidos). (4)Transportan ligandos, farmacos, iones metalicos, hormonas, ac grasos, etc. (5) P articipan articipan en la defensa del organismo. (6)Intervienen en la coagulacion. Clasificacion: P rincipalmente rincipalmente en funcion de la carga electrica, por tanto de su movilidad electroforetica libre en un proteinograma. Según esto se pueden calsificar en: (1) Albumina, q representa aprox el 55% del total de proteinas plasmaticas. La más abundante, se sintetiza en el ret. Endoplasmatico del hepatocito. Funciones ppales:1.Transportador de sustancias anionicas como cationicas (bilirrubina, farmacos como aspirina, aa como el triptofano, hormonas tiroideas y esteroideas). 2. Mantenimiento del volumen vascular, debido a la presion oncotica ejercida al presentar unas 17 cargas negativasa pH 7,4. 3. Reserva y fuente de aminoacidos para los tejidos.
Alteraciones patologicas: Se evidencian mediante el estudio del proteinograma y la determinacion de la concentracion de proteinas en plasma. y
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Hipoproteinemia: Disminucion de todas las fracciones proteicas. Se presenta por desnutricion o proteinuria. Hipoalbuminemia.Dismunicion de la concentracion de albumina. Se presenta por desnutricion, cirrosis hepatica o sindrome nefrotico. Da lugar a aparicion de edemas. roteinas de Fase aguda: se elevan en procesos P roteinas inflamatorios roteina C reactiva: util en el diagnostico y o P roteina seguimiento de procesos inflamatorios agudos y cronicos. 1antitripsina: Util en Diagnostico del deficit de o 1antitripsina (gentetico, q produce enfisema pulmonar en pacientes sin factores de riesgo, como los no fumadores). Haptoglobina: Util en el diagnostico de algunas o hemolisis intravasculares. Ceruloplasmina (ferroxidasa): Util en el diagnostico o de la Enfermedad de Wilson (acumulacion de Cobre en el higado)
Kwashiorkor: Síndrome debido a una deficiencia proteica intensa. Se da principalmente en niños pequeños, cuando suelen ser destetados debido a la llegada de un nuevo bebe, ya q el primer bebe pasa a alimentarse con una dieta baja en proteinas y rica en feculas,es decir, q hay un aporte de fuentes de energia como azucares y ac grasos relativamente suficiente como para que no halla una tasa elevada de catabolismo de aminoacidos, pero hay un deficit en el aporte de los mismos en la dieta, por los cual los aminoacidos disponibles, son captados mas por el musculo para la sintesis de sus proteinas, y hay menos aa disponibles para la sintesis de albumina. Otra causa, puede presentarse en niños tras una infeccion aguda, como el sarampion o la gastroenteritis, ya que en estas se incrementa la demanda de proteinas, especificamente inmunoglobulinas y proteinas de fase aguda, por lo que casi todos los aaminoacidos se desvian para este proposito, hecho q disminuye considerablemente la sintesis de albumina. Sus síntomas más llamativos son: edema (debido a la hipoalbuminemia, q disminuye la presion oncotica plasmatica), alteraciones pigmentarias en la piel, alteraciones hepáticas, abdomen distendido (por el edema, el cual en el abdomen recibe le nombre de ascitis).
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Hemoglobina (Hb): Es una hemoproteina, ya q esta constituida por un grupo prostetico hemo (un anillo terapirrolico: protoporfirina, unido a un atomo de hierro), y un componente proteico globina (4 subunidades). La LaHb dependiendo del estado de oxidacion del hierro, fundamentalmente se presenta en 2 formas: FerroHb (estado de oxidacion II: Ferroso, puede unirse al O2) y FerriHb (estado de oxidacion III: Ferrico, no puede unirse al O2). Existen diferentes tipos de Hb, dependiendo del tipo de cadenas polipeptidicas q la formen: Hb A: 2 cadenas y 2 (mas abundante en el adulto). Hb A2 : 2 cadenas y 2(delta) Hb F (fetal): 2 cadenas y 2 (gamma) (mas afin al O 2 ) Hb A1c : es la Hb A glucosilada, (importante para seguimiento de diabeticos) Cooperatividad en la union al O2: la Hb es una proteina alosterica. P uede unirse 4 moleculas de O2. La union de una molecula de O2 facilita la union de las restantes. Esto se denomina cooperatividad. La union del O2 es totalmente reversible, depende de la concentracion o presion parcial de O2,a mayor presion parcial (como en los alveolos), mayor union de O2 a la Hb y por tanto, más OxiHb (Hb unida al O2). Cuando la presion disminuye el O2 se libera (como en los tejidos). La liberacion de O2 tambien presenta cooperatividad, ya la liberacion de una molecula d O2 en la Hb, facilita la liberacion de las restantes. La curva de disociacion o saturacion de la Hbadopta una forma sigmoidea, q refleja el fenomeno de cooperatividad. La cooperatividad tambien puede ser representada en la Ecuacion de Hill: Donde la representacion grafica de Log Y/1-Y (q es la representacion matematica modificada del porcentaje global de sitios saturados por O2 en la Hb), resulta una recta, en la q la pendiente n es el coeficiente de Hill o grado de cooperatividad, q para n es 2,8. La union y liberacion cooperativa del O2 en la Hb, hacen de esta un transportador de O2 bastante eficaz. Razon de la cooperatividad: Interaccion de los monomeros de globina. La entrada de una molecula de O2, conlleva a un cambion conformacional en una subunidad de la Hb, la cual se transmite a las otras. La estructura cuaternaria de la desoxiHb (Hb unida al CO2) se denomina Forma T o tensa, y la de la OxiHb, forma R o Relajada.
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Factores q afectan la libracion de O2 P resencia de 2,3 Bifosfoglicerato (2,4 B P G): Es un efector alosterico que se liga a y estabiliza la desoxiHb, reduciendo la afinidad por el O2, y por tanto, favoreciendo la liberacion del mismo. La Hb A es mas afin al 2,3 B P G q la Hb F, hecho q explicaria la mayor afinidad de la Hb F por el O2. El 2,3 B P G se sintetiza en una via derivada de la glucolisis: el shunt del 2,4 B P G, o shunt de Rapoport-Luebering, en el cual intervienen dos enzimas: la fosfoglicerato mutasa y la 2,3 BP G fosfatasa, en lugar de actuar la fosfoglicerato cinasa de la glucolisis y
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Efecto Bohr: En los tejidos, el aumento de la acidez (aumento de la concentracion de iones H+, o baja en el pH) y la concentracion aumentada de CO2 (q por el sitema de tampon produciria mas bicarbonato y a su vez, iones H+), produce un incremento en la liberacion de O2. Efecto Haldane: Lo contrario ocurrira en los alveolos, en los cuales la concentracion de O2 aumentara la afinidad por el mismo en la Hb, lo cual produce la liberacion de los protones unidos a la estructura de la Hb, incrementando la concentracion de los mismos y desviando el equilibrio del tampon de bicarbonato, a la produccion de CO2, facilitando su difusion y libracion en los alveolos. Temperatura: Aumento de la temperatura implica aumento de la liberacion de O 2 . El monoxido de carbono (CO): Tiene una afinidad con el atomo de Fe del Hemo 210 veces mayor a la del O2 . cuando se une a al Hb da lugar a la CaboxiHb.
Diferencias de la Hb con la Mioglobina (Mb) 1. 2. 3. 4.
La Mb se localiza en el musculo La Mb actua como reserva suplementaria de O2 Facilita el movimiento de O2 dentro del musculo Es un monomero
Gases en la sangre Oxigeno: P oco soluble en H 2O , se transporta funadamental/ en Hb
CO2 : Mas soluble, se tansporta en 3 formas: (1) disuelto en el plasma y los eritrocitos[6%]. (2)En forma de bicarbonato[70%]. (3)Unido a la Hb[24%] Transporte de gases por difusion, migrando desde los compartimientos con mayor presion parcial hacia los de menor presion parcial del gas correspondiente. Las diferencias de presion necesarias para la difusion de CO2 son menores que las necesitadas para la difusion de O2.
Intercambio Gaseoso: El transporte de CO2 se basa en el equilibrio que posee con el bicarbonato, gracias a la enzima Anhidrasa Carbonica, presente en los eritrocitos. CO2 +H 2O H 2 CO3 - +H + En los tejidos, hay mayor concentracion de CO2, el cual ingresa al eritrocito, esto desvia el equilibrio hacia la produccion debicarbonato (H 2 CO3 ± ) y H +, este bicarbonato sale del eritrocito hacia el plasma intercambiandolo por Cl -, gracias a una proteina de intercambio anionico. En los alveolos, vuelve a ingresar el bicarbonato,al mismo tiempo, al haber mayor presion de O2, este difunde hacia el eritrocito,produce liberacion del CO2 q estaba unido a la Hb, y a su vez de los iones H+ q tambien estaban unidos a la Hb (efecto Bohr), este incremento de la concentracion de H+ en el eritrocito, favorece q el equilibrio de la reaccion catalizada por la anhidrasa carbonica se desvie hacia la produccion de CO2, el cual difunde y sale a los alveolos pulmonares, produciendose asi el intercambio gaseoso.
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Evolucion genetica de la Hb: Los animales primitivos presentaban una globina de cadena unica codificada por un gen ancestral. Hace unos 500 millones de años este gen se duplico. Una de las copias pasó a ser antecesor de los genes de la Mb y la otra a ser la antecesora de los genes de la Hb. Hace unos 400 millones de años, el gen de la Hb se duplico, apareciendo los antecesores de las cadenas y . Duplicaciones posteriores originaron las cadenas (gamma),(zeta),(epsilon). En todo este proceso evolutivo, pocos aminoacidos se mantuvieron invariables, pero son posiciones importantes de la molecula (la histidina proximal y distal al hierro del Hemo, zonas de contacto 1-2 y 2-1), a pesar de estos cambios, las estructuras 1ria, 2ria y 3ria se han mantenido inalteradas, ya q se han sustituido aa por otros de su misma naturaleza y solo ahn perdurado las proteinas cuya esstructura funcional se ha mantenido. Origenes de la Hb: La primera funcion de la proteina, hace 2000 millones de años pudo haber sido la eliminacion de NO (oxido nitrico), abundante en la atmosfera de la epoca y toxico para las bacterias primitivas. P osteriormente, hace unos 1500 millones de años, la atmosfera comienza a ser rica en O 2 y este es toxico para los organismos anaerobios, por lo cual la molecula evoluciona, haciendose capaz de captar oxigeno, sin erder su afinidad por el NO, solo q ahora cuando ambos gases estan en la molecula, se cataliza la eliminacion del O 2 y se producen Nitratos y H2O, q son nutrientes para estos organismos. Finalmente hace unos 500 millones de años, la Hb quedo encerrada en los eritrocitos y en lugar de eliminar el O2 , lo capta y transporta, esto sin q perdiese su capacidad de captar NO (la Hb humana es afin al NO), al tiempo aparece la habilidad de captar CO2 cuando se desoxigena. Al parecer el NO, serviria actualmente como un centinela q vigila las concentraciones de O2 en los tejidos, y cuando la presion parcial de O2 en estos disminuye, abandona la molecula de Hb y actua en los vasos sanguineos produciendo la dilatacion de los mismos y la subsiguiente liberacion de O2. Hemoglobinopatias Hb S (falciforme):El defecto radica en la sustitucion en la posicion 6 de la cadena de un residuo de acido glutamico por uno de valina.Frecuente en individuos de origen africano, puede servir de proteccion frente a las formas más letales de malaria, ya q produce la destruccion precoz de los eritrocitos infectados. La caracteristica mas notable de esta Hb es q en estado desoxigenado es muy poco soluble, produciendo una precipitacion de la proteina en estado desoxigenado, y la union de las moleculas de desoxiHb S unas con otras, formando largas filas helicoidales. Estos hechos originan lesiones de membrana en el eritrocito y cambio en su morfologia, adoptando una forma de Hoz (drepanocitosis), lo q a su vez origina destruccion prematura del eritrocito y problemas en la circulacion sanguinea, con oclusion de capilares e isquemia. Hb M: La alteracion se presenta en las cercanias del grupo hemo, lo q dificulta la union del O2, este hecho se evidencia clinicamente por una cianosis continua. Hb inestables: poseen una estructura alterada y una facilidad anormal de sufrir desnaturalizacion, hecho q origina su
presipitacion en el eritrocito, dando origen a los cuerpos de Heinz. Hb con estructura 4ria alterada: usualmente pierden sus propiedades alostericas y su afinidad por el O2 esta modificada (aumenta o disminuye). Talasemias: Grupo muy heterogéneo de alteraciones cuantitativas de la hemoglobina, en el que se produce un déficit en la síntesis de alguna de sus subunidades polipeptídicas, aunque la estructura de las cadenas sea normal (hecho q las diferencia de las hemoglobinopatias). Ello da como resultado una producción disminuida de hemoglobina, por lo que los hematíes son microcíticos e hipócromos. 1) Alfatalasemia:consiste en un déficit de síntesis de cadena alfa. En la forma homocigotica, usualmente el mecanismo q trata de compensar el deficit es la formacion de tetrameros de cadenas 4o 4, pero estos carecen de la cooperatividad y no experimentan efecto Bohr. 2) Betatalasemia:La forma homocigotica, hace q persista la Hb F, el exceso de cadenas origina su precipitacion en el interior del eritrocito, produciendo maduracion anormal del eritrocito y hemolisis, con la anemia subsiguiente. Un tipo de talasemia relacionada, cursa con ausencia de cadenas y, lo q se compensa adecuadamente por la sintesis de cadenas durante la vida adulta, la afeccion no es grave y se denominda persistencia hereditaria de la Hb Fetal. Metabolismo del grupo Hemo El hemo es una estructura q contiene un atomo de hierro (en forma de Fe2+ ) en el centro de un anillo tetrapirrolico de protoporfirina IX. Biosintesis: Se realiza principalmente en celulas eritroides de la medula osea y hepatocitos, y se lleva a cabo en 8 reacciones, la primera y las tres ultimas se realizan en la mitocondria, el resto en el citosol. 1.Sintesis de Acido Aminolevulinico (ALA): P or la ALA Sintasa q cataliza la condensacion de succinil-CoA y Glicina en la mitocondira. La reaccion necesita piridoxal fosfato como cofactor. El paso es reversible y limita la velocidad de la via. 2.Formacion de P orfobilinogeno ( PB G): P or la ALA deshidratasa q cataliza la deshidratacion de 2 moleculas de ALA para formar P BG. Esta enzima es inhibida por los metales pesados como el P lomo. 3.Formacion de Uroporfirinogeno I (UROgenI): P or la Uroporfirinogeno Sintasa q cataliza la condensacion de 4 moleculas de P BG para formar Uroporfirinogeno I (inactivo) 4. Activacion del Uroporfirinogeno I: P or la UROgen II Cosintasa q lo convierte en Uroporfirinogeno III (activo, debido a su estructura asimetrica) Las reacciones restantes modifican las cadenas laterales de la molecula
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5. La primera descarboxilacion deteermina transformacion a coproporfilinogeno III.
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6.La segunda descarboxilacion forma protoporfirinogeno IX en las mitocondrias
í Ictericias por trastornos en la conjugación de la bilirrubina dentro del hepatocito. í Ictericias por trastornos en la excreción de la bilirrubina conjugada desde el hepatocito hasta el duodeno. P orfirias:Grupo
7.Oxidacion a protoporfirina IX 8.La Ferroquelatasa incorpora Fe 2+ a la molecula para formar el Hemo. Regulacion de la via: P or medio de la ALA sintasa q es inhibida por niveles elevados de Hemo (Fe 2+ ) o Hemina (El mismo Hem o pero con Fe3+ ), el hemo tambien inhibe el transporte de la enzima recien sintetizada en el citosol hasta la mitocondria. Catabolismo:Aproximadamente el 80-85% del Hemo q se rompe viene de los eritrocitos, el restante del recambio de citocromos. Se realiza en las celulas de Kupfer y los macrofagos del sistema reticuloendotelial (ppalmente higado, bazo, medula osea). Son 2 pasos: 1. Rotura del anillo de la porfirina para formar Biliverdina. La Hemo Oxigenasa, q se halla en los microsomas, divide el anillo de la porfirina rompiendo uno de los puentes metenilo entre los anillos pirrolicos. Esto da lugar a biliverdina, Fe3+ (Hierro Ferrico) y CO (monoxido de Carbono), esta es la unica reaccion q produce CO in vivo. 2. Reduccion de biliverdina a bilirrubina en el citosol por la biliverdina reductasa. La bilirrubina es un pigmento naranja insoluble, que se lleva al higado ligado a la albumina. En el higado se conjuga con Acido Glucuronico mediante la enzima bilirrubina-glucuroniltransferasa, formando diglucuronido de bilirrubina. Esto aumenta su solubilidad, facilitando su excrecion por la bilis. Cuando se investiga la bilirrubina en la sangre (por el método habitual de Van den Bergh), la reacción aparece de dos modos: o rápida o lenta; estos dos modos parecen corresponder a las dos clases de bilirrubina: la reacción rápida, a una bilirrubina directa; la reacción lenta, a una bilirrubina indirecta; la directa, de reacción rápida, sería la bilirrubina conjugada, que «ha pasado» por el hígado; la indirecta, de reacción lenta, sería la bilirrubina formada principalmente en el bazo.
de enfermedades hereditarias, que se caracteriza por una acumulación de porfirinas o de sus precursores debido a defectos enzimáticos. Desde el punto de vista cl nico, se clasifican en porfirias eritropoyéticas o porfirias hepáticas, según el sitio primario de producción excesiva y acumulación de sus precursores respectivos porfir nicos o porfirinas. Estos acúmulos van a producir fotosensibilidad cutánea (acumulación de porfirinas, ppalmente en las formas eritropoyeticas) y/o alteraciones neurológicas (acumulación de precursores porfir nicos, ppalmente en formas hepaticas). P orfirinurias secundarias o sintomáticas.Aparecen en el curso de diversas enfermedades de variada etiolog a como en la insuficiencia hepática crónica, por hepatitis, cirrosis, otras hepatopat as crónicas, en anemias duraderas de distinta naturaleza, y en diferentes intoxicaciones (especial/ en el saturnismo (plomo), por barbitúricos o por sulfamidas.
Coagulacion Sanguinea Al producirse una hemorragia, el primero de los mecanismos en el proceso de coagulacion es la constriccon vascular, posteriormente, se forma un tapon plaquetario, y posteriormente viene el proceso de cagulacion propiamente dicho, la denominada cascada de coagulacion. ESTO NO LO SAQUE DE LAS CO P IAS, AHORA SE HABLA DE UNA NUEVA CASCADA DE COAGULACION: La interpretación del proceso de coagulación publicada por MacFarlane2 en 1964 («Cascada de MacFarlane») ha sido de gran utilidad durante muchos años para empezar a entender el complejo problema de la formación del trombo. Según MacFarlane, habr a dos v as, la extr nseca formada por el factor tisular y el factor VII y la intr nseca, en la que participan los factores XII, XI, IX, VIII y V. Ambas v as convergen para activar el factor X y continuar conjuntamente el proceso de transformación de la protrombina en trombina y, a través de la trombina del fibrinógeno, en fibrina. P or otra parte, el papel de la plaqueta para terminar en agregación se consideraba un proceso independiente.
Durante las tres décadas pasadas han tenido lugar múltiples investigaciones, q coinciden para presentar una «nueva cascada», que ha sido aceptadainternacionalmente, como demuestra el documento recientede la Task Force de la Sociedad Europea deCardiolog a. Las aportaciones a la cascada clásica sonlas siguientes: 1.El complejo formado por el factor tisular y el factorVII participa en la activación del factor IX, por loque las dos v as de la coagulación, intr nseca y extr nseca,van unidas casi desde el inicio del proceso (por tanto ya no hablamos de via intrinseca y extrinseca, terminos q con el tiempo deberan entrar en desuso). 2. El proceso completo no se realiza de forma continua,sino que son precisas tres fases consecutivas; inicial,de amplificación y de propagación. En las dos últimasparticipan activamente la plaqueta y la trombina.
Ictericias: Coloracion amarilla de la piel y de las mucosas, debido al aumento de la concentración de la bilirrubina en la sangre. Es un síntoma de distintos procesos: hepáticos, vías biliares y de la sangre; así como, a veces, del uso de ciertos fármacos. Habitualmente se observa primero en los ojos. Las ictericias de acuerdo con el mecanismo que las produce, pueden ser: í Ictericias por aumento en la producción de bilirrubina libre o no conjugada que llega a la célula hepática. í Ictericias por trastornos en la captación de la bilirrubina libre por el hepatocito.
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Fase inicial. El complejo factor tisular-factor VII, de forma directae indirectamente a través del factor IX, activa inicialmenteel factor X transformando pequeñas cantidadesde protrombina en trombina, que son aúninsuficientes para completar el proceso de formaciónde la fibrina. Fase de amplificación. La trombina así formada, junto con el calcio de lasangre y los fosfolípidos ácidos, que provienen dela plaqueta, participa activamente en un proceso de retroalimentaciónpara la activación de los factores XI,IX, VIII y V y, de forma especial, para acelerar la activaciónde la plaqueta. Simultáneamente, por mecanismosquimiotácticos, los factores mencionados sonatraídos a la superficie de las plaquetas donde tienenlugar de forma muy rápida importantes procesos deactivación y multiplicación. Fase de propagación. La amplificación del proceso por mecanismos de retroalimentaciónentre trombina y plaqueta y la activaciónde todos estos factores permiten activar grandescantidades del factor X y formar el complejo protrombinasa para convertir la protrombina en trombina y, aexpensas de ésta, el fibrinógeno en fibrina. El procesofinal, siempre en la superficie de la plaqueta, se acelerapara generar de forma explosiva grandes cantidadesde trombina y fibrina. P apel
de la plaqueta. Ya no se analiza como un proceso independiente. La nueva cascada de la coagulación presenta la formaciónde fibrina como resultado conjunto de dos procesos:coagulación (representado por la trombina) y actividadde la plaqueta, que mutuamente se complementan. Lainhibición profunda y combinada de ambos procesosconduce necesariamente a hemorragias severas. La modificacion o deficit de alguno de los factores de coagulacion conlleva a la aparacion de alteraciones en la coagulacion. Entre ellas, la mas conocida es la Hemofilia A, originada por la carencia del factor VIII.
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