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Identificati i geni che aumentano la sensibilità della cellula tumorale alla brostallicina, un farmaco sperimentale di CTI Identificate potenziali strategie di studio clinico per un approccio personalizzato al trattamento antitumorale
21 aprile 2009, Seattle e Bresso — Systems Medicine LLC (SM), Società interamente controllata da Cell Therapeutics, Inc. (CTI) (NASDAQ e MTA: CTIC), ha presentato, nell’ambito dell'incontro annuale 2009 dell'American Association for Cancer Research (AACR) tenutosi a Denver, Colorado, U.S.A., i risultati di uno studio preclinico che utilizza l'interferenza dell'RNA (RNAi) e routine bioinformatiche per identificare i marker genetici – “contesto di vulnerabilità” – che migliorano la risposta antitumorale alla brostallicina, un candidato farmaco sperimentale. Il “contesto di vulnerabilità” fa riferimento alla configurazione genetica del tumore di un paziente, che lo rende suscettibile ad un dato farmaco, fornendo così il razionale genetico della terapia mirata. L’obiettivo dello studio era di identificare i determinanti molecolari della risposta antitumorale di brostallicina, che possono guidare lo sviluppo clinico e gli studi di combinazione farmacologica attraverso un approccio farmacogenomico integrato. Lo studio è stato condotto da SM in collaborazione con la divisione Pharmaceutical Genomics del Translational Genomics Research Institute di Scottsdale, Arizona, U.S.A. "Lo studio ha identificato certi gruppi di pazienti che potrebbero avere maggiori probabilità di trarre vantaggio dalla terapia a base di brostallicina ed è stato prezioso nel permetterci di individuare promettenti strategie di sviluppo clinico per questo innovativo farmaco candidato”, ha dichiarato Jack Singer, Chief Medical Officer di CTI. “In ultima analisi, riteniamo che questo approccio possa abbreviare i tempi di sviluppo clinico ed aumentarne il tasso di successo, facilitando lo sforzo di offrire il farmaco giusto al paziente giusto”. Brostallicina è una piccola molecola, un agente chemioterapico con un meccanismo d'azione unico, legandosi al solco minore della doppia elica del DNA. Per identificare i geni associati alla risposta cellulare alla brostallicina, è stata eseguita una prova interferenziale del RNA ad alta resa su linee cellulari selezionate di tumore ovarico. L'interferenza del RNA è un processo cellulare che produce il knockdown (spegnimento) mirato di specifici geni. La prova corrente ha valutato l'effetto di oltre 7.000 knockdown di singoli geni, costituendo un genoma “druggable” (bersaglio di farmaci) responsivo alla brostallicina.
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I geni identificati, che rappresentano contesti unici di vulnerabilità alla brostallicina, convergono su concetti cellulari associati alla riparazione del DNA ed alla modifica cromosomica. Tali risultanze sono state ulteriormente ampliate e confermate su linee cellulari di tumore della mammella, nelle quali il knockdown di geni specifici, propri dei concetti summenzionati, ha indotto una accresciuta risposta alla brostallicina. Per asseverare la risposta alla brostallicina osservata nel corso degli studi RNAi, sono stati testati farmaci mirati a target genetici selezionati per determinarne l'attività sinergica in combinazione con la brostallicina. I risultati di questo lavoro di convalida hanno identificato importanti contesti e combinazioni razionali di farmaci che risulteranno critici ai fini dello sviluppo della brostallicina. Per esaminare il poster ed ottenere informazioni particolareggiate sullo studio, accedere a http://www.celltherapeutics.com/investor_updates. Brostallicina Brostallicina, un nuovo legante sintetico di seconda generazione del minor groove, il solco minore del DNA, ha presentato una potente attività chemioterapica ed ha dimostrato sinergia in associazione agli agenti citotossici standard, così come in associazione a nuove terapie mirate in modelli tumorali preclinici sperimentali. Brostallicina costituisce un legame covalente al solco minore del DNA, interferendo con la divisione del DNA e comportando la morte delle cellule tumorali. Più di 200 pazienti sono stati trattati con brostallicina, sia come agente singolo che in combinazione. Brostallicina ha prevalentemente tossicità di tipo ematologico note. La sua efficacia è stata dimostrata in un certo numero di tumori solidi. Uno studio di fase II con brostallicina nel sarcoma dei tessuti molli recidivato/refrattario ha dimostrato sufficiente efficacia sulla base della sopravvivenza libera da progressione a 3 e 6 mesi e del profilo di tollerabilità, risultando in uno studio di fase II di prima linea attualmente condotto dalla European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Systems Medicine (SM) Nel luglio 2007 CTI ha acquisito Systems Medicine, una società oncologica privata, nel quadro di una fusione stock-for-stock (azione per azione). SM adopera un approccio di biologia dei sistemi allo sviluppo farmaceutico, unendo la farmacogenomica e la bioinformatica all’esperienza preclinica, clinica e regolatoria, per trovare e sfruttare il “contesto-divulnerabilità” di determinati tumori. In particolare, SM definisce le alterazioni molecolari e genetiche (contesto) che rendono le cellule tumorali particolarmente sensibili (vulnerabili) a un farmaco o a una combinazione di farmaci: il “contesto-di-vulnerabilità”. Informazioni sulla Cell Therapeutics, Inc. Con sede a Seattle, la CTI è un’azienda biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di un portafoglio integrato di prodotti oncologici mirati a rendere i tumori maggiormente trattabili. Per ulteriori informazioni visitare il sito www.CellTherapeutics.com.
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