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GRUPO: A

MESA

:2

INTEGRANTES:




AGUILAR PUENTE ANTONIO MARTÍN.
CASAS MOYA GIANELLA DELIA.
CHUCO SUTTA LUIS ALBERTO.

PROFESOR(ES):


Dra. QF. MONTOYA ALFARO MARÍA ELENA.



Mg. QF. PÉREZ LEÓN CAMBORDA JUAN ROBERTO.

2014

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
ÍNDICE
I.

GENERALIDADES

1.1 DEFINICIÓN DE LA MAO





Estructura
Localización
Función
Reacción que cataliza

1.2 ISOFORMAS DE LA MAO




MAO – A
o Sustrato
o Inhibición
o Localización
MAO – B
o Sustrato
o Inhibición
o Localización

1.3 PATOLOGÍAS.





II.

Depresión
Función de la Mao en la depresión.
Mecanismo de acción
Relación de la IMAO-Tiramina.

CLASIFICACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA MAO
2.1 PRIMERA GENERACIÓN. NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES
 Relación estructura – actividad
 Relación estructura – receptor
 Propiedades fisicoquímicas:
o Pka
o LogP
o LogS
o Solubilidad.
 Fármacos
o Fenelzina
o Tranilcipromida

2

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
2.2 SEGUNDA GENERACIÓN. SELECTIVOS E IRREVERSIBLES
A. IMAO A


Relación estructura – actividad




Relación estructura – receptor
Propiedades fisicoquímicas:
o Pka
o LogP
o LogS
o Solubilidad.
Fármacos
o Clorgilina



B. IMAO B





Relación estructura – actividad
Relación estructura – receptor
Propiedades fisicoquímicas:
Fármacos
o Selegilina
o Pargilina

2.3 TERCERA GENERACIÓN. SELECTIVOS Y REVERSIBLES







III.

Introducción
Semejanzas estructurales
Relación estructura – receptor
Propiedades fisicoquímicas:
o Pka
o Constante de reparto
o Constante de distribución
o Punto isoelectrico
Fármacos
o Moclobemida
o Brofaromina
o Toloxatona
o Befloxatona

ANEXO


ARTÍCULO CIENTÍFICO

“A new series of 3- phenylcoumarins aspotent and selective MAO – B inhibitors”


DINÁMICA

3

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

MARCO TEÓRICO
I.

GENERALIDADES

1.1 DEFINICIÓN DE LA MAO

4

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
La monoaminooxidasa (MAO) (EC 1.4.3.4) ,es un grupo de isoenzimas dependientes de
flavina ya que tiene el FAD (flavinadeninucleótido)como cofactor para catalizar la
reacción de desaminacion oxidativa de monoaminas naturales, como los
neurotransmisores (noradrenalina,adrenalina,serotonina,dopamina,etc.)y las aminas
biogénicas (tiramina), es decir de aminas endógenas y exógenas.1
Los sustratos de esta enzima son las aminas primarias ,algunas secundarias , aminas
aromáticas y aminas alifáticas pero se degradará con mayor eficiencia aquellas aminas
con menor número de radicales hidroxilos , por lo que la noradrenalina al poseer tres
grupos de radicales hidroxilos es un mal sustrato para la desaminación oxidativa en
relación a la dopamina que posee dos grupos hidroxilos en su estructura, es decir este es
un mejor sustrato2.
También se dice que el mejor sustrato de la MAO son las aminas primarias no
ramificadas en posición  en relación al nitrógeno de la amina primaria.3

Imagen1. Noradrenalina


Imagen2. Dopamina

ESTRUCTURA

Las MAOs están formadas por dos subunidades unidas por un puente disulfuro,
asociado con un grupo FAD que actúa como cofactor en la reacción de desaminación
oxidativa , el cual se localiza próxima al extremo C terminal de la proteína , el cual se
une covalentemente por un enlace 8--S-cisteínico al pentapéptido Ser-Gly-Gly-Cis(FAD)-Try.incluido en una secuencia de 20 aminoácidos idénticos en MAO de
diferentes fuentes.
Además presenta una zona central en la estructura primaria de la proteína de una
secuencia altamente conservada, esta sería el centro activo de la enzima.
También se han encontrado residuos en la secuencia de aminoácidos observándose
diferencias de estos en las distintas especies

5

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Imagen3. Estructura de la monoaminooxidasa.



LOCALIZACIÓN DE LA MAO

Las MAO son flavoenzimas ubicuas altamente conservadas en eucariotas y situadas a
nivel subcelular en la membrana mitocondrial externa, ya sea en las terminales
nerviosas, en el hígado, intestino , cerebro,intestino,otros órganos.
La ubicación de MAOs dentro de las neuronas no necesariamente corresponde a aquella
de su sustrato natural: MAO-A está a menudo presente en las neuronas
catecolaminérgicas y MAO-B en las neuronas serotoninérgicas.


FUNCIÓN DE LA MAO

Tienen un rol primordial en el mantenimiento de la homeostasis de las monoaminas y
catecolaminas como adrenalina, noradrenalina,etc. en el control de sus concentraciones,
especialmente a nivel de las vesículas sinápticas (sistema nervioso). Y en la
desintoxicación, incluyendo el metabolismo de las monoaminas dietarias, como la
Tiramina.


REACCIÓN ENZIMÁTICA

Catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias alifáticas y aromáticas, así
como algunas aminas secundarias y terciarias, de acuerdo con la siguiente reacción
general:

6

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Esta reacción se desarrolla en tres etapas:
1.

El grupo amino del sustrato(en este caso una amina primaria) transfiere su
electrón al anillo de la flavina dando lugar a la oxidación del sustrato dando
como producto al grupo imino y reduciendo al complejo enzima-FAD a Enzima
– FAFH2(hidroquinona) es decir se da una reducción completa.(fig.5)
2. El grupo imino sufre una reacción de hidrolisis dando como producto el
respectivo grupo aldehído del sustrato y se libera amoniaco.
3. Se da la reoxidación del cofactor FAD por el oxígeno, se produce peróxido de
hidrógeno.

*Reacción 1: RCH2NH2 + E-FAD → RCH=NH +
E-FADH2
*Reacción 2: RCH=NH + H2O → R-CHO + NH3
*Reacción 3: E-FADH2 + O2 → E-FAD + H2O2
Imagen4. Etapas de la reacción enzimática de la MAO

Imagen5. Formación del grupo imino a partir de una
amina primaria.

Una vez formada el grupo aldehído se convierte a continuación en ácido carboxílico por
la enzima aldehído-deshidrogenasa o en un alcohol por la enzima aldehído-reductasa.1

7

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

1.2 ISOFORMAS DE LA MAO
Las isoformas de la MAO son la MAO – A y la MAO-B se diferencian por
especificidad de sustrato, la localización y la inhibición que se da por diversos
fármacos.
MAO –A:
Localización
Se localiza principalmente en Terminaciones nerviosas adrenérgicas periféricas ,
Mucosa intestinal y Placenta humana.
Sustratos
Serotonina , norepinefrina y noradrenalina.
Inhibición
Es inhibido principalmente por clorgilina y moclobemida.
MAO-B:

Localización
Se localiza principalmente en áreas del encéfalo y Plaquetas .

Sustratos
Degrada preferentemente a la Feniletilamina a metilhistamina.
Inhibición
Es inhibido principalmente por selegilina(inhibidor selectivo) importante para el
tratamiento del Parkinson.
Ambas MAO metabolizan a la dopamina ,triptamina y tiramina y ambas se
encuentran en el hígado .2

8

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

TABLA1 . SUSTRATOS DE LA MAO

9

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

TABLA2.INHIBIDORES DE LA MAO

10

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

TABLA3. DISTRIBUCIÓN DE LA MAO

11

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
1.3 PATOLOGÍA-DEPRESIÓN.

La depresión es la exageración persistente de los sentimientos habituales de tristeza .la
depresión se considera una enfermedad grave que puede durar varias semanas o meses
que afecta tanto al cuerpo como a la mente. 4
La causa de la depresión es La deficiencia de un neurotransmisor llamado
serotonina(amina aromática), que el cuerpo crea a partir del triptófano, pudiendo causar
un tipo de depresión caracterizada por tristeza, irritabilidad o estallidos agresivos,
ansiedad, problemas de sueño y obsesiones. Debido a que este neurotransmisor que
controla el estado de ánimo y el sueño; ya que la serotonina es un precursor de la
melatonina (hormona de sueño).
El triptófano es un aminoácido que se encuentra en las proteínas que ingerimos con la
alimentación. Una vez que el triptófano está dentro de nuestro organismo, se transforma
en 5-hidroxytriptófano (5-HTP)por acción de la enzima triptófano hidroxilasa que, a su
vez, se convierte en serotonina por acción de la enzima 5-HTP descarboxilasa.5

Imagen6. Síntesis de Serotonina


FUNCIÓN DE LA MAO EN LA DEPRESIÓN Y SU MECANISMO DE
ACCIÓN
Cuando una neurona es estimulada por un impulso nervioso genera un potencial de
acción el cual va a generar una respuesta de liberación del neurotransmisor en este caso
se da la liberación de Serotonina, debido a que las vesículas que contienen la serotonina
que están dentro de la neurona pre-sináptica se desplaza hacia la hendidura sináptica,
una vez que se libera la Serotonina se une a sus receptores específicos que se encuentran
en la membrana post-sináptica.
La serotonina se puede eliminar de la sinapsis de dos formas; la primera es por la
reabsorción de Serotonina de la neurona pre-sináptica, este mecanismo se basa en hacer
regresar a la serotonina del lugar de donde fue liberada. Y la segunda es por la acción de
la enzima Monoaminooxidasa(MAO), el cual mediante una reacción de desaminación
oxidativa hace que la Serotonina pase a 5-hidroxiindol acetaldehído ,luego por acción
de la enzima aldehído deshidrogenasa forma el 5-hidroxiindolacético,el cual es una de
las formas de eliminación de la serotonina.
Ambos mecanismo (MAO y reabsorción de Serotonina) tienen como finalidad reducir la
cantidad de serotonina disponible en la sinapsis.

12

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

•
Impulso nervioso o
potencial de acción

Proceso de
reabsorción.
• MAO.

Serotonina disponible
en la sinapsis

Figura2.
depresión
Imagen7. Formas
de eliminación
de Serotonina

MAO

Aldehído
deshidrogenasa

Imagen8. Formación del 5-hidroxiindolacético.

13

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Uno de los tratamientos para las personas con depresión es el uso de los inhibidores de
la monoaminooxidasa(IMAO) , el cual inhibe la degradación de la serotonina de modo
que habrá mayor cantidad disponible para su liberación ,reduciendo así los síntomas de
la depresión.6


RELACIÓN DE LA IMAO CON LA TIRAMINA.

Los inhibidores de la monoamino-oxidasa inactivan la MAO intestinal y hepática. Por
ello , si los pacientes están con tratamiento de IMAO e ingieren aminas vasoactivas
presentes en la comida, éstas no se catabolizan; sino que entran en la corriente
sanguínea y son captados por los terminales nerviosos simpáticos. Estas aminas
exógenas pueden provocar la liberación de catecolaminas endógenas, lo que puede dar
lugar a una crisis hiperadrenérgica con hipertensión grave, hiperpirexia y otros síntomas
de hiperactividad simpática como taquicardia.
Cierto número de aminas, especialmente la tiramina presentes en la comida (queso,
vino) pueden provocar esta crisis simpaticomimética en los pacientes tratados con
IMAO.7

II.

CLASIFICACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA MAO
2.1 PRIMERA GENERACIÓN. NO SELECTIVOS E IRREVERSIBLES

Se llaman de primera generación debido a que fueron los primeros en ser usados para el
tratamiento de la depresión pero se dejaron de usar debido a que podían provocar
episodios hipertensivos]; es decir producían una toxicidad elevada además tenía
interacciones con varios alimentos y fármacos.
Se llaman no selectivos por que no poseían selectividad es decir actuaban tanto con la
MAO A como con la MAO B y eran irreversibles porque estos IMAO se unían
formando un enlace covalente.8
1. DERIVADOS DE HIDRAZINA: FENELZINA SULFATO (NOMBRE
COMERCIAL NARDIL)
•


o
o






PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
pH: 1,4 – 1,9.
SOLUBILIDAD:
Parcialmente soluble en agua.
Insoluble en alcohol , cloroformo y éter.
Susceptible a la oxidación.
Protegido del calor y luz.
Pka: 5,50(más fuerte de base)
LogP: 1,2
LogS: -1,1

•

PKa: logaritmo negativo de la constante de disociación (Cuanto más fuerte es
una base, más se ioniza en solución acuosa y más alto es su pKa).
LogP: Medida de liofilia (por lo general menor a 5)
LogS: medida de la solubilidad acuosa( Afecta a la absorción y distribución)

•
•

14

FENELZINA
Imagen9.fenelzina

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA


RELACIÓN ESTRUCTURA-RECEPTOR- ACTIVIDAD.

Las hidrazidas son pro fármacos que requieren una hidrolisis metabolica , ya que así
liberan la hidrazida la cual es el inhibe irreversiblemente a la MAO. El resto del grupo
que es el arilacilo participa modulando la distribución y las propiedades fisicoquímicas
del fármaco. Esta inhibición se considera de tipo suicida debido a que la especie que
inactiva al resto de la flavina es el producto de la descomposición del grupo
diazeno.Este grupo diazeno resulta de la oxidación de la amina primaria . 3

Imagen10.Mecanismo de acción de la fenelzina

1.
2.
3.
4.

Oxidación de la amina primaria
Formación del diazeno
Descomposición del diazeno
Unión covalente del producto de la descomposición del diazeno al anillo de
flavina
5. inhibición

2. NO DERIVADOS DE LA HIDRAZINA :TRANILCIPROMINA (ciclación
de la anfetamina)


PROPIEDADES FISICOQUIMICAS






SOLUBILIDAD EN AGUA: 1,49g/l
Pka: 8,2 (mas fuerte básico)
LogP: 1,34
LogS: -1,9

Imagen11.tranilcipromina

15

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA



RELACIÓN ESTRUCTURA-RECEPTOR - ACTIVIDAD.

Es una reacción catalítica en el cual el inhibidor se une covalentemente al centro activo
de la enzima .El inhibidor se une inicialmente de una forma reversible produciéndose la
oxidación del mismo como ocurre con el sustrato. esto da lugar a un intermediario
reactivo que reacciona covalentemente con el centro reactivo de la enzima que podría
ser un resto de serina.9

Imagen12 .Mecanismo de acción de la Tranilcipromina

2.2 SEGUNDA GENERACIÓN. SELECTIVOS E IRREVERSIBLES

Se dice inhibidores de segunda generación debido a que fueron creados después con la
intención de mejorar los efectos secundarios y hepatotóxicos que producían los
inhibidores de primera generación. Siendo estos selectivos de las enzimas monoamina
oxidasa que ya habían sido clasificados por su especificidad de sustrato tanto MAO A o
las MAO B e irreversibles por que formaban enlaces covalentes con la misma estructura
difíciles de romper

1. IMAO-A:
Los IMAO A han sido considerado de acuerdo a la enzima que van a
atacar siendo las enzimas específicas de sustratos como la Serotonina y Noradrenalina.

16

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
La MAO es una flavoproteína tiene un grupo prostético flavínico (FAD) fundamental
para la catálisis. Los inhibidores suicidas de la MAO inactivan al cofactor FAD.

CLORGILINA

•

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Imagen13.estructura de la clorgilina

Nombre IUPAC:
N-[3-(2,4-diclorofenoxi) propil]-N-metil-prop-2-in-1-amina
Masa Molar
272.17 g/mol

Se ha observado que sólo la Clorgilina es efectiva como antidepresivo. Esta aparente
selectividad de acción y el hecho de que las monoaminas que parecen ser importantes en
la depresión (NA y 5-HT) son desaminadas por la MAO tipo A


RELACIÓN ESTRUCTURA-RECEPTOR - ACTIVIDAD.

Como se puede observar en la figura 13 la estructura de la Clorgilina pertenece a una
propargilamina la cual posee enlaces acetilénicos que le van a dar esa característica
inhibitoria al fármaco ya que ahí donde va interactuar con la parte Flavina de la enzima
MAO-A obteniendo asi una Flavina modifica

17

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

2. IMAO-B:

PARGILINA
•

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS
Imagen14.estructura de la Pargilina

Nombre IUPAC
Bencil (metil) (prop-2-in-1-il) amina
Formula Molecular:

C11H13N

Peso Molecular:

159.22

Porcentaje de Composición:
C 82.97%, H 8.23%, N 8.80%
pKa

(fuerte base) 8.13

Pargilina es una monoamina oxidasa B (MAO-B) inhibidor con propiedades
antihipertensivas. Los pacientes que toman pargilina deben evitar el consumo conjunto
de alimentos que contienen tiramina como el queso azul y la cerveza, ya que esto puede
conducir a una crisis hipertensiva.

18

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Flavina

Flavina modificada

Imagen 15.Mecanismo de la inhibición de la MAO por la Pargilina

SELEGILINA
•

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS

Nombre IUPAC
Metil (1-fenil-propan-2-il) (prop-2-in-1-il) amina
Formula Molecular:

C13H17N

Peso Molecular:

187.29

Imagen 16 estructura de la Selegilina

Porcentaje de Composición:
C 83.37%, H 9.15%, N 7.48%
Punto de fusión

141-142 ° C

pKa (fuerte base)

8.67

Antiparkinsoniano (Selegilina) Molécula pequeña.

19

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
La MAO-B está implicada en la desaminación oxidativa de dopamina en el cerebro. La
Selegilina puede también aumentar la actividad dopaminérgica a través de mecanismos
distintos de la inhibición de la MAO-B.
Los inhibidores selectivos de la MAO-B han recibido comparativamente menor
atención en la terapéutica de la depresión, como consecuencia de la aparente inactividad
del Deprenilo como antidepresivo. No obstante, como la MAO-B predomina en el
cerebro humano y la reversibilidad no es un requisito necesario ya que el bloqueo de la
MAO-B no afecta la degradación de la tiramina por la MAO-A, podría argumentarse
que los inhibidores selectivos de la MAO-B presentarían ventajas en el tratamiento de la
depresión. De hecho, el Deprenilo (también denominado Selegilina) ha mostrado su
eficacia antidepresiva a dosis altas, lo que parece ser consecuencia de una pérdida de
selectividad de la inhibición sobre la MAO-B a estas dosis elevadas, empezando a jugar
un papel la inhibición de la MAO-A y de la recaptación de la dopamina. No obstante, a
pesar de estos argumentos a favor de la utilización de los inhibidores selectivos MAO-B
en el tratamiento de la depresión, la mayoría de los estudios están dirigidos hacia su
potencial protección neuronal en enfermedades degenerativas centrales, particularmente
la enfermedad de Parkinson y Alzheimer

Imagen 17 cantidad de dopamina normal

20

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Imagen 18 esquema de acción de la Selegilina

Flavina

Selegilina

Flavina modificada

Selegilina

Imagen 19 Selegilina

21

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

IV.

ANEXO

22

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA


ARTÍCULO CIENTÍFICO

“A new series of 3- phenylcoumarins aspotent and selective MAO – B inhibitors”

23

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA



DINÁMICA



DINÁMICA 1 (DIFERENCIAS ENTRE LAS ISOFORMAS DE LA MAO)

La dinámica consistió en que uno de los participantes del grupo A identificara las
diferencias de la MAO A y de la MAOB ya que inicialmente se encontraban de manera
desordenada, en cuanto a su sustrato, localización e inhibidores.



24

DINÁMICA 2

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
(RECONOCIMIENTO DE LAS CARATERISTICAS DE LAS IMAO DE
LAS 3 GENERACIONES)
Esta dinámica consiste en elegir 4 participantes al azar de los auditores las
cuales cada uno de ellos tienen por tarea el reconocimiento de algunas
características más sobresalientes de las IMAO de las 3 generaciones es así que
se le pide al primer participante el reconocimiento del nombre de las 4
estructuras seguida del segundo participante del reconocimiento de la
clasificación por generación de cada una de las 4 estructuras luego el tercer
participante debe de reconocer la selectividad de cada uno de las estructura y por
último el cuarto participante tiene por misión reconocer las principales las
patologías relacionado a cada uno de las estructuras.

25

Fenelzina

Clorgilina

1° Generación

2° Generación

-

IMAO A

Depresión

Depresión

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

26

Selegilina

Moclobemida

2° Generación

3° Generación

IMAO B

IMAO A

Parkinson

Depresión

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICAS
1. Beatriz Pomilio A., Ciprian Ollivier J. , Alberto Vitale A. Flavoproteins acting
as amine oxidases: Structure, function and clinical significance. Bioquímica
Clínica. 2013; 47(2).[Revisado el 15 de abril del 2014]
2. Rojtenberg L. Sergio.Depresiones y antidepresivos:de la neurona,de la mente,de
la molécula y de la palabra.1°ed. Madrid:Editorial Panamericana;2001.Pág74
[Revisado el 15 de abril del 2014]
3. Delgado Cirilo A. Minguillón Llombard C. Joglar Tamargo J. Introducción a la
química terapeutica. 2° ed. Madird: Ediciones Díaz Santos;2004. Pág259.
[Revisado el 15 de abril del 2014]
4. Dr.San Molina,Dra Arranz Martí B. El médico en casa –Comprender la
depresión.1°ed.Barcelona:Editorial Amat;2010.pág9. [Revisado el 15 de abril
del 2014]
5. Bósqued M.Dr.Ruiz Roso B.Triptófano ,el secreto para volver a ser tú.1°Ed.
Barcelona:Editorial Amat;2012.Capítulo6. [Revisado el 15 de abril del 2014]
6. Irwin G. Sarason,Barbara R. Psicopatología: psicología anormal : El problema
de la conducta inadaptada.11°ed.Méxicoo:Edición Pearson ;2006.Pág342-343.
[Revisado el 15 de abril del 2014]
7. Carmiglia C. Soto R.Galaz Y. Mecanismos de acción de los Antidepresivos.
Universidad Santo Tomás, Escuela de Psicología ;2008. [Revisado el 15 de abril
del 2014]
8. Triphati.K.Farmacología en Odontología Fundamentos.1°ed. Buenos Aires:
Edición Panamericana;2005. Pág166 [Revisado el 15 de abril del 2014]
9. Fernandez García concepción. Síntesis y estudio de derivados de N-alenicos y
N-acetilenicos de 2 – indolilalquilaminas como inhibidores selectivos de las
monoaminooxidasas A y B.Facultad de ciencias químicas.1992.pág14 .
[Revisado el 15 de abril del 2014]

27