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Insufficienza renale causata da farmaci Bruno Scalia. Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia, Università di Messina Sulla rivista Prescrire (1) è stato pubblicato un articolo, in cui si focalizza l’attenzione sul rischio di insufficienza renale associato ad alcuni farmaci. Di seguito, viene riportata una sintesi dell’articolo.
Clinicamente, l’insufficienza renale è spesso asintomatica e latente. La diagnosi è basata principalmente su test di laboratorio (specialmente i livelli della creatinina serica e della clearance della creatinina) L’insufficienza renale acuta è considerata funzionale quando il tessuto renale è intatto, mentre è organica quando il tessuto renale è danneggiato. L’insufficienza renale è considerata cronica quando dura più di tre mesi. L’insufficienza renale acuta spesso è reversibile ma può progredire ad insufficienza renale cronica. Potenzialmente può essere anche mortale. L’insufficienza renale cronica è irreversibile e progressiva. I farmaci rappresentano una delle possibili cause di insufficienza renale. L’insufficienza renale indotta dai farmaci spesso è prevedibile ed evitabile. In altri casi, non sembra essere dose- dipendente e non sono stati evidenziati fattori di rischio. L’insufficienza renale indotta da farmaci spesso è reversibile dopo la sospensione del farmaco. Fattori di rischio da tener a mente sono: disturbi renali preesistenti, età avanzata, disidratazione, diabete e combinazioni di farmaci nefrotossici. Devono essere prese misure adeguate per prevenire l’insufficienza renale quando vengono somministrati farmaci nefrotossici, specialmente in pazienti a rischio. Queste misure includono il mantenimento dell’assunzione normale di liquidi, l’aggiustamento della dose in base alla clearance della creatinina, evitare l’uso combinato di farmaci nefrotossici, un monitoraggio regolare di laboratorio della funzionalità renale (specialmente la creatinina serica e la clearance della creatinina). Bisogna osservare che la frequenza ottimale del monitoraggio non è stata stabilita per tutti i farmaci. Nell’insufficienza renale sono stati implicati farmaci di diverse classi terapeutiche. I farmaci principalmente associati con l’insufficienza renale funzionale includono i diuretici, i FANS, i sartani e gli ACE-inibitori, mentre quelli principalmente associati ad insufficienza renale organica includono gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi), gli antivirali, i farmaci citotossici, gli immunosoppressori e i mezzi di contrasto.
I reni sono responsabili del mantenimento dell’equilibrio idro-elettrolitico dell’organismo. Hanno anche funzioni endocrine, in particolare producono eritropoietina e renina. L’insufficienza renale è definita come una riduzione nella filtrazione glomerulare sufficiente ad alterare l’equilibrio idroelettrolitico e permettere quindi l’accumulo di prodotti di rifiuto azotati (creatinina, urea, acido urico). L’insufficienza renale acuta è caratterizzata da una riduzione drastica della percentuale della filtrazione glomerulare nell’arco di ore o giorni. Spesso è reversibile, ma può essere fatale o progredire ad insufficienza renale cronica. Si definisce insufficienza renale cronica quando dura >3 mesi, con una perdita graduale e irreversibile della funzionalità renale. I pazienti con preesistenti danni renali d’organo, come gli anziani e i pazienti con diabete o insufficienza renale sono più sensibili alla nefrotossicità dei farmaci. La combinazione di farmaci nefrotossici aumenta il rischio di insufficienza renale.
Insufficienza renale funzionale: I diuretici, i FANS e diversi farmaci antipertensivi possono alterare la perfusione, mentre farmaci quali gli agenti atropinici possono ostacolare la
minzione. L’insufficienza renale funzionale è generalmente reversibile con la sospensione del farmaco.
Insufficienza renale organica: Alcuni antibiotici, antivirali, farmaci citotossici, immunosoppressori e i mezzi di contrasto possono danneggiare direttamente il tessuto renale.
Con altri farmaci, l’insufficienza renale è secondaria alla rabdomiolisi (statine, fibrati, overdose di teofillina); sindrome da lisi tumorale (agenti citotossici); emolisi di grado severo (gemcitabina e chinino) e formazione di cristalli (farmaci che aumentano il calcio come il calcio e la vitamina D, agenti uricosurici e indinavir). Dopo la sospensione del farmaco l’insufficienza renale organica è irreversibile oppure lentamente ed almeno in parte reversibile. Nel caso di alcuni farmaci, le lesioni renali organiche non sembrano collegate alla dose o a fattori di rischio, suggerendo così un meccanismo di ipersensibilità; queste reazioni sono più difficili da prevedere. Le reazioni di ipersensibilità sono spesso associate anche a segni generali come febbre e rash. La diagnosi precoce permette di sospendere rapidamente il farmaco implicato, con l’obiettivo di migliorare l’esito. Farmaci implicati Oncologici. I sali di platino (cisplatino e, in misura minore, carboplatino e oxaliplatino) sono associati a tossicità renale dose-dipendente. Ad alte dosi l’ifosfamide spesso causa danno renale irreversibile, in alcuni casi anche dopo la prima somministrazione. Il metotrexato ad alte dosi può causare insufficienza renale acuta attraverso la formazione di cristalli e l’ostruzione intrarenale. Il raltitrexed qualche volta può causare anche insufficienza renale acuta. L’aldesleuchina, una citochina, può provocare stravaso capillare, con conseguente ipotensione, inadeguata perfusione renale e una insufficienza renale acuta funzionale transitoria. Altri farmaci usati in oncologia associati ad un rischio inferiore di insufficienza renale includono: asparaginasi; bevacizumab; bortezomib; gemcitabina, imatinib, permetrexed, temsirolimus; palifermin (per mucosite orale) e BCG endovescicale (per tumori superficiali della vescica). Cardiologici. Diversi farmaci antipertensivi possono causare insufficienza renale acuta funzionale, tra cui gli ACE-inibitori, i sartani e l’aliskiren. Riducono la perfusione renale nelle situazioni in cui la perfusione glomerulare dipende dal sistema renina-angiotensina (in casi di ipovolemia, disidratazione, insufficienza cardiaca o stenosi dell’arteria renale). I diuretici aumentano la natriuresi, con rischio di ipovolemia. La disidratazione e la combinazione di più farmaci antipertensivi o con i FANS aumentano il rischio dell’insufficienza renale. L’insufficienza renale dovuta ai diuretici può talvolta comportare altri meccanismi, come l’ipersensibilità (con i diuretici tiazidici) e l’ostruzione renale dovuta a calcoli contenenti triamterene o il suo metabolita. Con altri farmaci il rischio dell’insufficienza renale è basso e imprevedibile. Il fluindione può causare nefropatia tubulo-interstiziale, probabilmente di natura immunoallergica, talvolta associata con altri disturbi come la trombocitopenia. L’insufficienza renale acuta organica è stata occasionalmente riportata con il diltiazem. FANS e analgesici. I FANS, compresa l’aspirina e gli inibitori della COX-2, possono causare insufficienza renale funzionale dovuta all’inibizione della sintesi delle prostaglandine, soprattutto nelle situazioni in cui la perfusione glomerulare dipende dall’effetto vasodilatatore delle prostaglandine (ipovolemia, disidratazione, insufficienza cardiaca, stenosi dell’arteria renale). Gli analgesici non-oppioidi, quando assunti regolarmente per lunghi periodi o ad alte dosi, possono
causare nefropatia cronica. L’insufficienza renale acuta organica è stata riportata con alcuni FANS e con floctafenina. Antinfettivi. Gli aminoglicosidi come la gentamicina possono causare insufficienza renale acuta organica. I fattori di rischio includono la dose e la durata del trattamento, l’età avanzata, l’insufficienza renale, la disidratazione e la combinazione con altri farmaci nefrotossici. Altri antibiotici con effetti nefrotossici comprendono vancomicina, teicoplanina, cefalotina e le polimixine come la colistina. L’insufficienza renale organica causata dall’amfotericina B, un farmaco antimicotico, di solito si risolve dopo la sospensione del trattamento ma qualche volta può progredire ad insufficienza renale cronica. I farmaci antivirali nefrotossici comprendono aciclovir, adefovir, cidofovir, tenofovir e valaciclovir. Foscarnet può causare insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, ma a volte richiede un’emodialisi transitoria. La pentamidina, un agente antiparassitario, è anche nefrotossico. Altri antinfettivi che occasionalmente causano danno renale comprendono antibiotici come ciprofloxacina, daptomicina, etambutolo, rifampicina, sulfadiazina, sulfametossazolo/trimetoprim, tetracicline, macrolidi come azitromicina e claritromicina, antimicotici come caspofungin, micafungin e voriconazolo, e antivirali come famciclovir, ganciclovir, indinavir e interferone-alfa. L’insufficienza renale reversibile è stata riportata nei pazienti trattati con alte dosi di malation, un pediculicida. Gastroenterologici. Alcuni farmaci usati in gastroenterologia possono portare ad un rischio raro e imprevedibile di tossicità renale. Casi di nefrite interstiziale acuta sono stati riportati con gli inibitori di pompa protonica, come l’omeprazolo. Anche gli antagonisti-H2 come la cimetidina possono causare la nefrite interstiziale che si risolve però dopo la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano disturbi renali durante il trattamento con gli antagonisti-H2 talvolta tollerano un altro farmaco della stessa classe. I derivati dell’acido aminosalicilico, come la mesalazina, che sono usati per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali talvolta possono provocare insufficienza renale, compresa la nefrite interstiziale, soprattutto se assunti per via orale. Il tempo di insorgenza varia da 3 mesi a 4 anni. Alcuni pazienti non migliorano dopo la sospensione del farmaco e, in rari casi, può progredire ad insufficienza renale terminale. Immunosoppressori. La ciclosporina e il tacrolimus possono causare insufficienza renale organica, dose-dipendente, generalmente reversibile. Sirolimus ed everolimus aggravano la tossicità renale della ciclosporina. L’acido micofenolico può comportare il rischio di necrosi tubulare. Le immunoglobuline anti-linfociti, leflunomide e muromonab CD3 sono altre cause potenziali di insufficienza renale. Psichiatrici/neurologici. Il litio può causare insufficienza renale in caso di overdose oppure, occasionalmente, durante un trattamento di lunga durata. L’oxcarbazepina può provocare reazioni di ipersensibilità che qualche volta possono portare all’insufficienza renale. L’insufficienza renale è stata riportata anche con gabapentin e pregabalin. La clozapina rappresenta una causa rara di nefrite interstiziale acuta, che si risolve dopo la sospensione del trattamento. I derivati della segala cornuta possono provocare fibrosi retroperitoneale e restringimento ureterale che porta ad insufficienza renale. Altri farmaci. I mezzi di contrasto iodati possono causare insufficienza renale organica. Altri prodotti nefrotossici comprendono deferasirox, deferoxamina, chelanti del ferro, bifosfonati, fitoterapici (Aristolochia), destrano e alotano. Il sitagliptin aumenta in misura dose-dipendente la
creatinina serica. Altri farmaci che talvolta causano insufficienza renale includono exenatide, penicillamina, acetazolamide, immunoglobuline per via endovenosa, mannitolo e silicone.
