Transcript
PATHOPHYSIOLOGY OF DIABETIC COMPLICATIONS The real cost of diabetes in terms of both dollars and human suffering is not in the day-to-day care but in the multiple complications of the disease. There are 3 kinds of complications and each may have a different mechanism of development although some factors are common to all. The one common denominator of all complications is elevated blood glucose levels. The 3 types of complications are macrovascular, microvascular, and neurologic. PATOFISIOLOGI DARI KOMPLIKASI DIABETES Biaya sebenarnya dari diabetes baik dari segi keuangan dan penderitaan manusia bukan dalam perawatan berhari-hari, tetapi dalam beberapa komplikasi penyakit. Ada 3 jenis komplikasi dan masing-masing mungkin memiliki yang berbeda mekanisme perkembangan yang berbeda, walaupun ada beberapa faktor yang umum untuk semua komplikasi. Faktor yang paling umum adalah kenaikan kadar gula darah. 3 jenis komplikasi adalah makrovaskuler, mikrovaskuler, dan neurologis. Macrovascular complications Macrovascular refers to the large blood vessels of the heart, brain, and legs. The commonest manifestation of macrovascular disease is in the coronary arteries and the legs. Atherosclerosis of the coronary arteries is common in most people with diabetes and is the commonest cause of death in people with diabetes. 10 In these people, the disease may occur at a much younger age than in the general population and even females are not immune to getting the disease. komplikasi makrovaskuler Makrovaskuler mengacu pada pembuluh darah besar dari jantung, otak, dan kaki. manifestasi yang paling umum dari penyakit makrovaskuler adalah dalam arteri koroner dan kaki. Aterosklerosis pada arteri koroner paling umum terjadi pada orang dengan diabetes dan penyebab kematian tersering pada orang dengan diabetes. Penyakit ini dapat terjadi pada usia yang jauh lebih muda dari penderita pada umumnya, dan bahkan perempuan yang tidak memiliki kekebalan tubuh yang baik dapat menderita penyakit ini. The mechanism for the development of macrovascular disease in people with diabetes is similar to that in people without diabetes except for the speed with which it develops and loss of female protection. How this relates to elevated blood glucose levels is not completely understood. What is understood is that the risk of coronary artery disease and its consequences is enhanced at all levels of risk factors, ie, cholesterol, smoking, sedentary lifestyle, obesity, hypertension, etc. It is known that elevated blood glucose levels do have adverse effects on the clotting mechanism. Mekanisme perkembangan penyakit makrovaskuler pada orang dengan diabetes mirip seperti pada orang tanpa diabetes kecuali untuk kecepatan perkembangan penyakit dan hilangnya perlindungan perempuan. Bagaimana hal ini berhubungan dengan kadar gula darah tidak sepenuhnya dipahami. apa yang dipahami adalah bahwa risiko penyakit arteri koroner dan akibatnya meningkat pada semua tingkat faktor risiko seperti kolesterol, merokok, gaya hidup, obesitas, hipertensi, dll. Hal ini diketahui bahwa peningkatan kadar gula darah memiliki efek buruk pada mekanisme pembekuan. Through a series of adverse effects on platelets and fibrin, elevated glucose levels can increase thrombosis and delay fibrin removal, 2 factors important in coronary thrombosis. Increased blood glucose levels, through mechanisms similar to those explained below for microvascular disease, may accelerate atherosclerotic plaques. Melalui serangkaian efek samping pada platelet dan fibrin, peningkatan kadar gula dapat meningkatkan trombosis dan menunda pemindahan fibrin, 2 faktor penting dalam trombosis koroner. Peningkatan kadar gula darah, melalui mekanisme yang sama mungkin mempercepat plak aterosklerotik. Although the complete mechanism remains uncertain, what is certain is that blood glucose levels must be controlled to prevent diseases of Meskipun mekanisme lengkap masih belum jelas, apa yang pasti adalah bahwa kadar gula darah harus dikendalikan untuk mencegah penyakit large blood vessels in people with diabetes. It is also very important to control blood glucose levels during acute coronary events and surgery to improve outcomes. Data now indicate that maintaining blood glucose levels below 150 mg/mL in the post – myocardial infarction or coronary arterial bypass graft period will decrease morbidity and mortality by almost half. IV insulin protocols should be a part of therapy in all coronary care units and surgical intensive care units. pembuluh darah besar pada orang dengan diabetes. Hal ini juga sangat penting untuk mengontrol kadar gula darah selama terjadinya koroner akut dan operasi untuk penyembuhan. Data sekarang menunjukkan bahwa untuk mempertahankan kadar gula darah di bawah 150 mg / mL setelah miokard infark atau waktu setelah operasi pada arteri koroner akan menurunkan hampir setengah dari morbiditas dan mortalitas. protokol insulin IV harus menjadi bagian dari terapi di semua unit perawatan koroner dan bedah unit perawatan intensif. Microvascular and neurologic complications There is a better understanding of the pathophysiology of small vessel disease than of large vessel disease in people with diabetes mellitus. Microvascular disease affects capillaries all over the body and so the manifestations of the disease can be diffuse. The eyes and the kidneys are the organs most obviously involved. Diabetic retinopathy is the most common cause of adult blindness and diabetic nephropathy accounts for over half of the people on dialysis or receiving kidney transplants Komplikasi mikrovaskuler dan neurologis Ada pemahaman yang lebih baik dari patofisiologi penyakit pembuluh darah kecil daripada penyakit pembuluh darah besar pada orang dengan diabetes mellitus. penyakit mikrovaskuler mempengaruhi pembuluh kapiler seluruh tubuh sehingga manifestasi penyakit dapat menyebar. Mata dan ginjal adalah organ yang paling jelas terlibat. Diabetes retinopati adalah penyebab paling umum kebutaan bagi dewasa dan diabetes nefropati diderita lebih dari setengah orang-orang yang menjalani dialisis atau melakukan transplantasi ginjal. There are 3 main mechanisms for microvascular disease — the polyol pathway, enzymatic glycosylation, and nonenzymatic glycosylation. The basis of all the mechanisms of vascular damage is a unique property of vascular and nerve tissues. These tissues are permeable to the entrance of glucose into the cells without the presence of insulin. Insulin is needed to get glucose into the cells in most tissues as explained above but vascular and nerve tissues can take up glucose without the presence of insulin. Ada 3 mekanisme utama untuk penyakit mikrovaskuler, yaitu jalur poliol, glikosilasi enzimatik, dan glikosilasi nonenzimatik. Dasar dari semua mekanisme kerusakan pembuluh darah adalah bagian unik vaskuler dan jaringan saraf. Jaringan ini permeabel ke pintu masuk glukosa ke dalam sel tanpa kehadiran insulin. Insulin dibutuhkan untuk mendapatkan glukosa ke dalam sel-sel pada sebagian besar jaringan seperti yang dijelaskan di atas, namun pembuluh darah dan jaringan saraf dapat mengambil glukosa tanpa kehadiran insulin The level of glucose inside the vascular endothelium and the nerve cells will then be the same as the level of glucose in the plasma. When the glucose level in these cells is high, the glucose must be disposed of by some mechanism. These disposal mechanisms are needed but have consequences. Tingkat glukosa dalam endotelium pembuluh darah dan sel-sel saraf kemudian akan sama dengan tingkat glukosa dalam plasma. Ketika kadar glukosa dalam sel-sel menjadi tinggi, glukosa harus dibuang oleh beberapa mekanisme. Mekanisme pembuangan ini diperlukan tetapi memiliki akibat. The consequences can cause damage to the blood vessels and nerves and finally to the organs they serve. Blood glucose levels must be kept within the normal range the majority of the time to prevent this damage. Akibat tersebut dapat menyebabkan kerusakan pada pembuluh darah dan saraf dan akhirnya ke organ yang mereka layani. Kadar gula darah harus dijaga dalam kisaran normal untuk mencegah kerusakan ini. Enzymatic glycosylation occurs because of insulin deficiency and well as glucose excess. In normal metabolism, glucose enters the cells and undergoes a series of chemical reactions that ultimately end in the production of energy, carbon dioxide, and water through the Krebs cycle. glikosilasi enzimatik terjadi karena kekurangan insulin dan juga kelebihan glukosa. Dalam metabolisme normal, glukosa memasuki sel dan mengalami serangkaian reaksi kimia yang akhirnya berakhir pada produksi energi, karbon dioksida, dan air melalui siklus Krebs The first step of that process is the phosphorylation of glucose at the number 6 carbon. A hexokinase enzyme, which is insulin sensitive, catalyzes the formation of glucose-6-phosphate (G-6-P) from glucose, ie, insulin is needed to activate the enzyme. Thus, in the presence of insulin deficiency there is an excess of glucose in the cells but it cannot enter the normal glycolytic process and as it accumulates it must be shunted into alternate pathways of metabolism. Langkah pertama pada proses fosforilasi glukosa yang berjumlah 6 karbon. Enzim heksokinase, yang sensitif insulin, meng-katalisis pembentukan glukosa-6-fosfat (G-6-P) dari glukosa, yaitu, insulin yang dibutuhkan untuk mengaktifkan enzim. Dengan demikian, dengan adanya defisiensi insulin ada kelebihan glukosa dalam sel tetapi tidak bisa masuk proses glikolitik yang normal dan karena terakumulasi itu harus didorong melalui jalur alternatif dari metabolisme. One of these pathways is called enzymatic glycosylation because 2 enzymes are involved in the process. When glucose cannot be metabolized to G-6-P, another hexokinase enzyme, which is not insulin dependent, is activated and phosphorylates glucose at the number 1 carbon, forming glucose-1-phosphate (G-1-P). In the absence of insulin, another enzyme, called glycosyl transferase, is activated. Satu jalur ini disebut glikosilasi enzimatik karena 2 enzim terlibat dalam proses. Ketika glukosa tidak dapat dimetabolisme untuk G-6-P, enzim heksokinase lain yang tidak tergantung insulin, diaktifkan dan mem-fosforilasi glukosa pada karbbon nomor 1, membentuk glukosa-1-fosfat (G-1-P). Dengan tidak adanya insulin, enzim lain, disebut glikosiltransferase, diaktifkan. This enzyme transfers G-1-P to certain amino acids on the protein chains that make up the basement membrane of the cell which are part of the wall of the blood vessel. Transfer enzim G-1-P ini untuk asam amino tertentu pada rantai protein yang membentuk membran sel paling dasar yang merupakan bagian dari dinding pembuluh darah The basement membrane is made up of rings of proteins surrounding the blood vessel like rings of an onion skin. The purpose of this membrane is to allow small molecular weight substances such as water, oxygen, glucose, amino acids, etc, to pass through the blood vessel wall to the tissue and to keep larger molecules, such as serum albumin and other proteins, within the blood vessel. Membran basal terdiri dari cincin protein yang mengelilingi pembuluh darah seperti cincin dari kulit bawang. Tujuan membran ini adalah untuk memungkinkan molekul kecil yang berat seperti air, oksigen, glukosa, asam amino, dll, untuk melewati dinding pembuluh darah ke jaringan dan untuk menjaga molekul yang lebih besar, seperti albumin serum dan protein lain, dalam pembuluh darah This task is accomplished by small slit pores in the membrane, which are large enough to allow small molecules through but prevent large molecules to pass. In addition to slit pore size the proteins are kept inside the blood vessel by means of an electrical charge on the membrane, which repels the proteins. When the proteins of the basement membrane become glycosylated in the process described above, the membrane is widened and the slit pores enlarged. Tugas ini dilakukan dengan celah pori-pori kecil di membran, yang cukup besar untuk memungkinkan molekul kecil melaluinya tetapi mencegah molekul besar untuk lolos. Selain celah pori, ukuran protein disimpan dalam pembuluh darah dengan cara muatan listrik pada membran, yang menolak protein. Kapan protein dari membran paling dasar menjadi glikosilasi dalam proses yang telah dijelaskan di atas, membran melebar dan celah pori-pori membesar. The membrane becomes electrically membran menjadi listrik yang netral karena titik di neutral since the point where the glucose attaches on the protein is where the electrical charge is carried. This electrically neutral membrane with enlarged slit pores will no longer contain the blood proteins and leakage of proteins begins. The first sign of diabetic nephropathy is protein leakage into the urine. The same process can be seen by fluorescein leakage into the retina and albumen leakage into the peripheral tissue. Thickening of the basement membrane can also impair the diameter of the blood vessel, impairing blood flow and increasing intravascular pressure. mana glukosa menempel pada protein adalah di mana muatan listrik dilakukan. membran elektrik netral dengan celah pori-pori membesar tidak akan lagi berisi protein darah dan kebocoran protein dimulai. Tanda pertama dari diabetes nefropati adalah kebocoran protein ke dalam urin. Proses yang sama dapat dilihat oleh kebocoran fluorescein ke retina dan kebocoran albumen ke dalam jaringan perifer. bahan pengental dari membran basal juga bisa merusak diameter pembuluh darah, mengganggu aliran darah dan meningkatkan tekanan intravaskuler. The second mechanism of cellular damage in blood vessels and nerves is called the polyol pathway and is related to the above mechanism in that it is an alternate pathway of glucose metabolism when glucose accumulates as a result of blockage of the normal pathways of glucose metabolism. In the presence of an enzyme called aldose reductase, which is present in most tissues including nerve tissue, glucose is changed to its alcohol form called sorbitol. Kedua mekanisme kerusakan sel di pembuluh darah dan saraf yang disebut jalur poliol dan terkait dengan mekanisme di atas dalam hal ini merupakan jalur alternatif dari metabolisme glukosa ketika glukosa terakumulasi sebagai akibat dari penyumbatan jalur metabolisme glukosa yang normal. Di hadapan enzim yang disebut reduktase aldosa, yang terdapat pada sebagian besar jaringan termasuk jaringan saraf, glukosa diubah ke bentuk alkohol yang disebut sorbitol. This sugar alcohol is slowly diffusible and so it accumulates in the cells. Sorbitol is similar in structure to an important compound found in the cells. This compound is called myoinositol. It is found in many foods and is absorbed into the cells where it is a cofactor in the chemical reactions involved in scavenging of free radicals. When sorbitol accumulates inside the cells, it prevents the absorption of myoinositol from food by competitive inhibition. The deficiency of myoinositol inhibits the scavenging of free radicals, causing oxidative stress and cellular damage. This is probably the primary mechanism of nerve damage in diabetic neuropathy. gula alkohol ini perlahan-lahan menyebar sehingga terakumulasi dalam sel. Sorbitol mirip dengan struktur senyawa penting yang ditemukan di dalam sel-sel. senyawa ini disebut myoinositol. Hal ini ditemukan dalam banyak makanan dan diserap ke dalam sel di mana itu adalah kofaktor dalam reaksi kimia yang terlibat dalam pencarian radikal bebas. Ketika sorbitol terakumulasi di dalam sel, penyerapan myoinositol dari makanan oleh kompetitif inhibisi dicegah. Kekurangan myoinositol menghambat pencarian radikal bebas, yang menyebabkan stres oksidatif dan kerusakan sel. mekanisme utama ini mungkin dari kerusakan saraf pada diabetes nefropati. The third mechanism of vascular damage is known as nonenzymatic glycosylation since it is independent of any enzyme activation or suppression and is also independent of insulin. Nonenzymatic glycosylation is dependent entirely on the blood glucose level and can occur in almost any protein in the body. The chemical reaction of this process is probably best illustrated by the formation of hemoglobin A 1c (HbA 1c ). Hemoglobin is the oxygen transporter protein of the blood Mekanisme ketiga kerusakan pembuluh darah dikenal sebagai glikosilasi nonenzimatik yaitu independen dari setiap aktivasi enzim atau penindasan dan juga independen insulin. glikosilasi nonenzimatik tergantung sepenuhnya pada tingkat glukosa darah dan dapat terjadi di hampir semua protein di dalam tubuh. Reaksi kimia dari proses ini mungkin paling baik digambarkan oleh formasi hemoglobin A1c (HbA1c). hemoglobin adalah oksigen transporter protein darah dan terkandung
