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Tumori eredo-famigliari Liliana Varesco Centro Tumori Ereditari IRCCS AOU San Martino IST Genova THE CANCER GENOME Mutazioni somatiche driver Mutazioni somatiche passenger Varianti ereditarie Stratton et al, Nature 2009 The DNA revolution 1985.pcr.. Sequenza DNA/RNA espressione (Dulbecco, 1986) Progetto genoma umano Sequenziare tutto il genoma geni Dna non codificante Annotare (decifrare) il DNA? Variabilità nella popolazione (storia, medicina,legge, arte/economia,..) Sequenziamento parallelo massivo (Next Generation Sequ.) i TUMORI POSSONO ESSERE EREDITARI?? * * TUMORI EREDITARI età più giovane tumori multipli tessuto atipico (es. per quel sesso) manifestazioni caratteristiche forte aggregazione di casi in famiglia TUMORI non ereditari età in genere più avanzata nessuno o pochi casi in famiglia (Molti) soggetti con la predisposizione non svilupperanno tumore Alcuni soggetti svilupperanno più di un tumore Modalità di trasmissione dominante Gene mutato (alto rischio/malato) PREVENZIONE ad hoc Prevenzione per rischio eta Modalità di trasmissione recessiva PREVENZIONE ad hoc (alto rischio/malati) Prevenzione per rischio età Tumore della Mammella Su 1000 casi : 820 Sporadico Primo caso in famiglia 30 Ereditario C è una mutazione genetica ereditaria che ha condizionato lo sviluppo del tumore 150 Familiare C è già un caso in famiglia Geni BRCA (BRCA1 e BRCA2) 1990 - 1994 Mary Clair King No informazioni No informazioni (66) (80) (77) (80) = Mamm (52) Ovaio 55 (58) 1941 Mamm Mamm sn 38 Mamm ds 40 (40) Trasmissione anche attraverso il ramo paterno Famigliari di I grado: 50% probabilità di condividere la mutazione No informazioni No informazioni (66) (80) (77) (80) = Mamm (52) Ovaio 55 (58) 1941 Mamm Mamm sn 38 Mamm ds 40 (40) Trasmissione anche attraverso il ramo paterno Famigliari di I grado: 50% probabilità di condividere la mutazione Frequenza nella popolazione delle mutazioni BRCA 1 su 500 / 1 su 800 individui 1% casi non selezionati di Tumore della Mammella 10% casi non selezionati di Tumore dell Ovaio Problemi/complessità degli studi sul rischio di cancro BRCA-associato Metodologici (disegno e analisi dati) Popolazioni diverse (background risk) Mutazioni diverse (effetto biologico) Famiglie con tanti casi di tumore Età giovane iceberg? Popolazione generale Studio di coorte prospettico donne sane al momento del test genetico Rischio di cancro cumulativo a 70 anni: BRCA1 BRCA2 Carcinoma mammario 60% (95% CI, 44%-75%) Carcinoma ovarico 59% (95% CI, 43%-76%) Ca mam controlat 83% (95% CI, 69%-94%) Carcinoma mammario 55% (95% IC, 41-70%) Carcinoma ovarico 16.5% (95% CI, 7.5%-34%) Ca mam controlat 62% (95% CI, 44%-79.5%) BRCA1 mutation carriers Cumulative Probabilities (competing risk analysis) Age BRCA2 mutation carriers Cumulative Probabilities (competing risk analysis) Age Donna con mutazione BRCA Sorveglianza intensa (diagnosi precoce) Chirurgia di riduzione del rischio OVAIO / TUBA MAMMELLA Salpingo-oforectomia Mastectomia bilaterale Considerazioni Le donne BRCA1/2 hanno un rischio di cancro alto Non abbiamo strumenti soddisfacenti per la diagnosi precoce e la cura del carcinoma ovarico La situazione è migliore per il cancro della mammella ma molte (la maggior parte?) delle donne BRCA1/2 con cancro della mammella ne sviluppano più di uno Chirurgia profilattica (riduzione rischio, non 0%) Mammella Ovaio/tube - Rischio ridotto del 90% - Esiti funzionali ed estetici (non è chirurgia estetica) - Rischio ridotto del 80% - Riduce rischio mamm (?50%) - Menopausa Prospettiva come donna: Aspettare e prepararsi ad una probabile diagnosi Giocare d anticipo e togliere gli organi sani, con danni certi permanenti, sapendo che magari lo farò per niente Io non «sono» il mio seno e le mie ovaie Io ho fiducia nella medicina del futuro Io non decido da sola, ma con/per le persone a cui voglio bene e tu? Stima del rischio di cancro NON è (ancora) personalizzata CONSULENZA GENETICA Atto medico che fornisce all utente INFORMAZIONI sulla malattia genetica (diagnosi genetica incluso test genetico, rischio di trasmissione ereditaria, interventi medici disponibili) con lo scopo di AIUTARE la persona ad acquisire AUTONOMIA decisionale rispetto alle opzioni disponibili (fare o meno il test genetico, diagnosi prenatale/test predittivo, prevenzione secondaria) all interno di processo di comunicazione a più tappe si crea uno spazio di Dialogo / Relazione in cui è possibile esprimere le proprie idee / emozioni Approccio alla problematica: la PERSONA (non la malattia) è al centro della consulenza genetica (counselling) Condividere le incertezze scientifiche Evidenze scientifiche Più di basso livello opzioni disponibili Dare le informazioni necessarie per poter effettuare una scelta personale consapevole Dare ascolto (e aiuto) alle motivazioni/interessi/ situazioni personali e familiari che entrano in gioco nella scelta di se/come affrontare il discorso del rischio ereditario Monitorare il risultato delle azioni mediche
