Transcript
Συνδυασμοί φαρμάκων έναντι της υπεργλυκαιμίας Δόκιμοι και αδόκιμοι Σ. Λιάτης Παθολόγος με εξειδίκευση στον σακχαρώδη διαβήτη Επιμελητής Α ΕΣΥ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ «Λαϊκό» Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Τα τελευταία πέντε έτη, κάλυψη εξόδων για συμμετοχή σε ιατρικά συνέδρια, αμοιβή για συμμετοχή σε κλινικές μελέτες και τιμητική αμοιβή για παρουσιάσεις σε δορυφορικές διαλέξεις από τις εταιρείες: Astra-Zeneca, Boeringer, ELPEN, MSD, Novartis, Novo Nordisc, Sanofi, Βιανέξ, Φαρμασερβ Lilly, SU TZD Γλιπτίνες SGLT-2i Γλιβενκλαμίδη Γλκλαζίδη Πιογλιταζόνη Βιλνταγλιπτίνη Δαπαγλιφλοζίνη Διγουανίδια Γλιμεπιρίδη Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Γλινίδες Νατεγλινίδη Ρεπαγλινίδη Σιταγλιπτίνη GLP-1RA Σαξαγλιπτίνη Εμπαγλιφλοζίνη Λιναγλιπτίνη Αλογλιπτίνη Μετφορμίνη Ακαρβόζη Εξενατίδη Λιραγλουτίδη Εξενατίδη LAR Λιξισενατίδη Ανθρώπινη διαλυτή ινσουλίνη Ινσουλίνες υπερταχείας δράσης Lispro Aspart Glulysine Ψευδαργυρικές ινσουλίνες Ισοφανική ινσουλίνη (NPH) Νεότερα μείγματα ΝΡΗ/Aspart NPH/Lispro Ινσουλίνες μακράς & σταθερής δράσης Glargine Detemir Degludec U300 Σουλφονυλουρίες Γλινίδες DPP-4i GLP-1-RA α-glui TZD DPP-4i GLP-1-RA GLP-1-RA Ινσουλίνες SGLT-2i Διγουανίδια TZD GLP-1-RA Μηχανισμοί δράσης των φαρμάκων έναντι της υπεργλυκαιμίας Έκκριση ινσουλίνης Σουλφονυλουρίες Γλινίδες DPP-4i (γλυκοζοεξαρτώμενη) GLP-1RA (γλυκοζοεξαρτώμενη) Βασική ινσουλίνη (βασική έκκριση) Γευματική ινσουλίνη (γευματική έκκριση) Δράση της ινσουλίνης Μετφορμίνη (Ήπαρ) Γλιταζόνες (Μύες λιπώδης ιστός ήπαρ) Μη εξαρτώμενοι από την ινσουλίνη μηχανισμοί Αναστολή γλυκαγόνης (Ινκρετίνες) Γαστρική κένωση (GLP-1RA βραχείας δράσης) Αναστολή α-γλυκοσιδασών (Ακαρβόζη) Αύξηση νεφρικής απέκκρισης της γλυκόζης (SGLT-2i) 10 θεραπευτικές κατηγορίες Με απλά Μαθηματικά 10 κατηγορίες ανά συνδυασμοί 10 κατηγορίες ανά συνδυασμοί Κριτήρια για την επιλογή συνδυασμών Μηχανισμός δράσης Συμπληρωματικός Ανεπιθύμητες ενέργειες Επιβάρυνση Κλινικά δεδομένα Επίσημες κλινικές ενδείξεις Κλινική έρευνα Μετφορμίνη Δόκιμοι και αδόκιμοι συνδυασμοί Με βάση τον μηχανισμό δράσης Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα φάρμακα (-) Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Ακαρβόζη (έντονα γαστρεντερικά ενοχλήματα) Με βάση τις επίσημες ενδείξεις Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα φάρμακα (-) JAMA. 2010;303(14): Σουλφονυλουρίες Δόκιμοι και αδόκιμοι συνδυασμοί Με βάση τον μηχανισμό δράσης Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Γλινίδες Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Γευματική ινσουλίνη Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Ινσουλίνη - Υπογλυκαιμίες, βάρος Πιογλιταζόνη: βάρος Ινκρετίνες - Υπογλυκαιμίες Με βάση τις επίσημες ενδείξεις Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα φάρμακα Γλινίδες Diabetes Care 27: , 2004 Πιογλιταζόνη Δόκιμοι και αδόκιμοι συνδυασμοί Με βάση τον μηχανισμό δράσης Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα φάρμακα (-) Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί SGLT-2i (βάρος, κατακράτηση υγρών) Ινσουλίνη (κατακράτηση υγρών) GLP-1RA (βάρος) ΝΑΙ Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Με βάση τις επίσημες ενδείξεις ΟΧΙ Δαπαγλιφλοζίνη Diabetes Care 32: , 2009 Σωματικό βάρος: -2Kg HbA1c -0.8% Συστολική αρτ. πίεση DPP-4i Δόκιμοι και αδόκιμοι συνδυασμοί Με βάση τον μηχανισμό δράσης Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα GLP-1RA Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Όλοι οι υπόλοιποι συνδυασμοί Πιογλιταζόνη με σαξαγλιπτίνη ΝΑΙ Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Με βάση τις επίσημες ενδείξεις ΟΧΙ GLP-1RA Aκαρβόζη Γλινίδες Μέση τιμή LS για την αλλαγή της HbA1c από την αρχική τιμή, % Aρχική συνδυασμένη θεραπεία με DPP-4i συν μετφορμίνη και μείωση της HbA 1c σε 24 εβδομάδες Πληθυσμός APT Σιταγλιπτίνη 100 mg qd Μετφορμίνη 500 mg bid Μετφορμίνη mg bid Σιταγλιπτίνη 50 mg bid + μετφορμίνη 500 mg bid Σιταγλιπτίνη 50 mg bid + μετφορμίνη mg bid 0,5 0,0 0,5 1,0 Αποτελέσματα 24 εβδομάδων προσαρμοσμένα στο placebo Μέση αρχική τιμή HbA 1c = 8,8% n=175 n=178 n=177 n=183 n=178 0,8 a 1,0 a 1,3 a 1,5 2,0 2,5 1,6 a 2,1 a 3,0 3,5 Αποτελέσματα της ομάδας του placebo στις 24 εβδομάδες: +0,2% APT=όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, bid=δύο φορές ημερησίως, LS=ελάχιστα τετράγωνα, qd=μία φορά ημερησίως. ap 0,001 έναντι του placebo. b Μέση αλλαγή τιμής LS από την αρχική τιμή χωρίς προσαρμογή για placebo. Goldstein BJ et al. Diabetes Care. 2007;30(8): Σημείωση: Ο δρ Goldstein είναι επί του παρόντος υπάλληλος της Merck, δεν ήταν όμως κατά τη διεξαγωγή της εν λόγω μελέτης ή κατά τη σύνταξη της δημοσίευσης. Συνδυασμένη θεραπεία με DPP-4i και SGLT-2i επί της μετφορμίνης Diabetes Care 2015;38: GLP-1RA Δόκιμοι και αδόκιμοι συνδυασμοί Με βάση τον μηχανισμό δράσης Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα DPP-4i SGLT-2i (πρόσθετη απώλεια βάρους) SGLT-2i (πρόσθετη μείωση ΑΠ) Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Πιογλιταζόνη (βάρος) Ακαρβόζη (γαστρεντερικές διαταραχές) Ινσουλίνη (βάρος) Σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη (υπογλυκαιμίες) ΝΑΙ Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Με βάση τις επίσημες ενδείξεις ΟΧΙ SGLT-2i Γευματική ινσουλίνη Συνδυασμός βασικής ινσουλίνης με GLP-1RA Μετα-ανάλυση κλινικών μελετών Ν=4.838 Διάρκεια: 24 μήνες A1c: 8.2% BMI: 32Kg/m 2 Διάρκεια διαβήτη: 12 έτη Lancet 2014; 384: Lancet 2014; 384: Ο συνδυαμός GLP-1RA με βασική ινσουλίνη δεν υστερεί από την προσθήκη γευματικής ινσουλίνης Βασική ινσουλίνη + GLP-1RA Υπογλυκαιμίες Lancet 2014; 384: Βασική ινσουλίνη + GLP-1RA Σωματικό βάρος Lancet 2014; 384: SGLT-2i Δόκιμοι και αδόκιμοι συνδυασμοί Με βάση τον μηχανισμό δράσης Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Με όλα τα φάρμακα GLP-1RA (πρόσθετη απώλεια βάρους) GLP-1RA (πρόσθετη μείωση ΑΠ) Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες Δόκιμοι συνδυασμοί Αδόκιμοι συνδυασμοί Πιογλιταζόνη (βάρος, κατακράτηση υγρών) GLP-1RA (μείωση ΑΠ) Ινσουλίνη (βάρος) GLP-1RA (αδόκιμη μείωση δόσης ινσουλίνης) ΝΑΙ Με όλα τα υπόλοιπα φάρμακα Με βάση τις επίσημες ενδείξεις ΟΧΙ GLP-1RA Δαπαγλιφλοζίνη - Πιογλιταζόνη Συνδυασμός GLP-1RA SGLT-2i Συνδυασμός GLP-1RA SGLT-2i Μελέτες με συνδυασμό GLP-1RA / SGLT-2i Exploratory Study to Investigate the Effect of Dapagliflozin and Exenatide Combined on Body Weight - Phase 2 Dapagliflozin As Additional Treatment To Liraglutide And Insulin In Patients With Type 1 Diabetes Phase 3 Currently recruiting Effect of Combined Incretin-Based Therapy Plus Canagliflozin on Glycemic Control and the Compensatory Rise in Hepatic Glucose Production in Type 2 Diabetic Patients Pharmakodynamics study Currently recruiting A Study of Dulaglutide (LY ) in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus (AWARD-10) Phase 3 - Recruiting - Συνδυασμοί φαρμάκων έναντι της υπεργλυκαιμίας Σύνοψη - Συμπεράσματα Δυνατότητες για πολλούς συνδυασμούς Προσοχή στην κατάχρηση μήπως χρειάζεται ινσουλίνη;; Δεν συνιστάται ο συνδυασμός περισσότερων από τριών κατηγοριών Παράλληλη δράση σε διαφορετικούς μηχανισμούς Σημαντική η στόχευση στους δύο βασικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς: αντίσταση - έκκριση Αντιρρόπηση ανεπιθύμητων ενεργειών Συσσώρευση ανεπιθύμητων ενεργειών Επιπρόσθετες ευεργετικές δράσεις Καλά μελετημένοι στην κλινική έρευνα Έτοιμοι συνδυασμοί (αυξάνουν τη συμμόρφωση) Ιδιαίτερα ελκυστικοί Καθιερωμένοι ΜΕΤ + ινκρετίνες MET + PIO MET + INS Αναδυόμενοι INS + GLP-1RA INS + SGLT-2i PIO + SGLT-2i Πλήρως αδόκιμοι Συνδυασμός ινκρετινών SU + GLN SU/GLN + γευματική ινσουλίνη
