Al_geny Człowieka.key

Transcript

Genetyka i przyszłość człowieka Pierwsze próby opisania dziedziczenia • Zjawisko dziedziczenia zauważyli i próbowali wyjaśniać klasycy filozofii greckiej Hipokrates i jego szkoła • Dziedziczy się fizyczny materiał z poszczególnych narządów • Elementy z narządów poprzez krew gromadzą się w nasieniu i krwi menstruacyjnej • wcześniej uważano, że tylko mężczyzna przekazuje cechy potomstwu • Dziedziczenie cech nabytych - rozwinięte mięśnie zapaśnika wytworzą wiele “nasion” mięśni w nasieniu ~460 p.n.e - 370 p.n.e Arystoteles • Zauważył, że: • kaleka może mieć zdrowe dzieci • niektóre cechy (np. siwe włosy czy skłonność do łysienia) objawiają się późno • nie mogą być przekazywane przez materialne “nasiona” 384 p.n.e - 322 p.n.e • Dziedziczy się forma nadająca kształt materii • Dziedziczenie nie ukształtowanej materii, ale “programu” D. Henry. J. Hist. Biol. (2006) 39:425-55 Przeskakiwanie pokoleń • Kuzari (Kitab al Khazari, ’’Księga argumentów na korzyść pogardzanej religii”) • “Obserwujemy podobne zjawisko w naturze. Wielu ludzi nie przypomina swych ojców, ale podobni są do dziadków. Nie może więc być wątpliwości, że ta natura i podobieństwo były ukryte u ojca, ale nie były na zewnątrz widoczne…” Juda HaLevi (‫)יהודה הלוי‬ 1075-1141 Genetyka klasyczna • Za dziedziczenie każdej cechy odpowiadają wyodrębnione jednostki (geny), które się nie mieszają i nie zmieniają • Każdy organizm posiada dwie kopie (allele) każdego genu • Każda gameta wytwarzana przez organizm posiada tylko jeden allel z danej pary alleli genu. Rozdział alleli zachodzi z jednakowym prawdopodobieństwem • Gdy organizm posiada dwa warianty (allele) danego genu, w fenotypie ujawnia się tylko jeden z nich - dominacja Gregor Mendel (1822-1884) Mendlowska krzyżówka jednogenowa Roślina wysoka produkuje gamety T Roślina niska produkuje gamety t Roślina F1 to heterozygota, objawia się allel dominujący T Heterozygoty produkują gamety T oraz t (po 50%) Stosunek fenotypów 3:1 Stosunek genotypów 1:2:1 Metoda kwadratu Punnetta Gamety ➔ T ê T t t TT Tt Tt tt xkcd.com Człowiek mendlowski? Fenotypy badane w genetyce człowieka • W większości choroby • jednogenowe (Mendlowskie) • wieloczynnikowe • nowotwory (mutacje somatyczne) • zaburzenia chromosomowe • Inne cechy (elementy zmienności prawidłowej) • jednogenowe (rzadko) • wieloczynnikowe • np. inteligencja, cechy behawioralne Odziedziczalność • Za każdy fenotyp odpowiada interakcja genotypu ze środowiskiem • Odziedziczalność: proporcja zmienności fenotypowej wyjaśnianej zmiennością genetyczną w populacji Badania bliźniąt - przykład Wikimedia Commons Agregacja rodzinna • Czy prawdopodobieństwo wystąpienia cechy jest znacząco wyższe u bliskich krewnych osób mających tę cechę w stosunku do całej populacji Cechy jednogenowe • Prosty wzór dziedziczenia • Bardzo wysoka odziedziczalność (często ~100%) • Oprócz chorób • nieliczne cechy o charakterze anegdotycznym • zdolność do zwijania języka w trąbkę, odstający płatek uszny, smak PTC, itp. • rude włosy (80% - recesywny allel genu MC1R) • markery immunologiczne (grupy krwi) • układ AB0, czynnik Rh • markery molekularne Choroby jednogenowe • Znanych jest bardzo wiele (~5800) chorób jednogenowych • Większość jest bardzo rzadka (najczęstsze ~1/1000 1/2000 urodzeń) • W sumie ~4/1000 żywych urodzeń Dane wg. http://omim.org/statistics/entr Choroby dziedziczne • Znane od starożytności • Talmud, Yebamoth 64b - jeżeli pierwszych dwóch synów kobiety umrze po obrzezaniu, nie może poddać obrzezaniu kolejnych synów - hemofilia • Az-Zahrawi Abu Al-Kasim (Abulcasis, 912-1013) - opis hemofilii i jej dziedziczenia • Nieszczęsne dziecko, które pocałowane w czoło zostawia na ustach słony smak. Jest nawiedzone przez złe duchy i wkrótce umrze (saga skandynawska z IX w.) mukowiscydoza Geny człowieka i ewolucja Przepowiednie • Rozwój medycyny doprowadzi do utraty naturalnej odporności człowieka? • Pomaganie chorym na schorzenia genetyczne doprowadzi do “pogorszenia” puli genowej? • eugenika - czy to może działać? • Podziały społeczne doprowadzą do powstania dwóch gatunków człowieka? Przepowiednie • Rozwój medycyny doprowadzi do utraty naturalnej odporności człowieka? • Nie. • Gatunek ludzki, jak każdy inny, podlega ewolucji biologicznej. • Tempo ewolucji biologicznej człowieka jest znacznie niższe, niż tempo przemian kulturowo cywilizacyjnych. Dlaczego? • Cechy recesywne - aby się ujawniły, zmienione muszą być obie kopie (allele) genu. • Jeżeli częstość allelu wynosi q, to w populacji osób mających oba takie allele to q2. • Przykład: mukowiscydoza • chorzy (Europa północna) ~1/2000 urodzeń • nosiciele (jeden z dwóch alleli z mutacją) ~ 1/23 osoby! • Losy chorych (homozygot) nieistotne dla puli allelu zmutowanego CCR5 i AIDS u człowieka • Gen CCR5 koduje receptor cytokin (sygnały układu odpornościowego • Białko CCR5 jest wykorzystywane przez wirusa HIV przy wnikaniu do komórki (w roli pomocniczej) Allel CCR5-Δ32 • Rzadko spotykany • Homozygoty Δ32/Δ32 są oporne na infekcję HIV • Allel najczęściej występuje w Europie, w Afryce jest rzadki Allel CCR5-Δ32 • Epidemia AIDS trwa zbyt krótko, by wpłynąć na częstości allelu (u człowieka 1 pokolenie to ~25 lat) • Możliwe przyczyny takiego rozmieszczenia • Allel pojawił się w Skandynawii i rozprzestrzeniał po Europie podczas najazdów Wikingów (VIII-X w.) • Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • Wysoka częstość początkowa i silny dobór • p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) • 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa A1A1: A1A2: A2A2: w11 = 1 w12 = 0,75 w22 = 0,75 Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) • 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa Wartości te nie są realistyczne p = 0,2 tylko w niektórych populacjach w Europie 25% śmiertelność tylko w niektórych rejonach Afryki (Botswana, Namibia, Zmimbabwe) Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • Wysoka częstość początkowa i słaby dobór • p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) • 0,5% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa A1A1: A1A2: A2A2: w11 = 1 w12 = 0,995 w22 = 0,995 Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • p = 0,2 (najwyższa notowana wartość) • 0,5% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa Wartości te są realistyczne dla Europy Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • Niska częstość początkowa i silny dobór • p = 0,01 • 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa A1A1: A1A2: A2A2: w11 = 1 w12 = 0,75 w22 = 0,75 Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • p = 0,01 • 25% osobników +/+ i +/Δ32 umiera na AIDS nie wydawszy na świat potomstwa Wartości te są realistyczne dla niektórych części Afryki Czy presja selekcyjna HIV spowoduje znaczący wzrost częstości allelu Δ32 u człowieka? • Nie w czasie najbliższych kilkustet lat Czy wyginą rudowłosi • Rude włosy, jasna nieopalająca się skóra - recesywny allel genu MC1R • 4% populacji europejskiej (Szkocja - 13%) • W 2007 r. artykuły w prasie codziennej sugerujące, że cecha w niedalekiej przyszłości zaginie • Źródło “Oxford Hair Foundation” • “Fundacja” stworzona przez producenta farb do włosów (Procter&Gamble) Eugenika • Poprawa jakości gatunku ludzkiego poprzez kierowanie rozrodczością • pozytywna - kojarzenie ludzi o pożądanych cechach • negatywna - redukcja rozrodczości ludzi o cechach niepożądanych • Zastosowanie praktyk hodowli zwierząt gospodarskich do człowieka Francis Galton • Jako pierwszy zastosował statystykę w antropologii, badał odziedziczalność inteli gencji • Hereditary Genius (1869) • Eugenics Education Society (1909) Eugenika w Wielkiej Brytanii • Nie była organizowana przez państwo, ale była wspierana przez wielu znanych ludzi: • John Maynard Keynes • George Bernard Shaw • Herbert G. Wells • Winston Churchill • John B.S. Haldane • Ustawa Mental Deficiency Act (1913) - przymusowa sterylizacja - nie wprowadzona w życie Eugenika w USA ~1925 Eugenika w USA • American Breeder’s Association (1906) • Eugenics Record Office (1911) • Charles Davenport: • ograniczenia imigracji • przymusowa sterylizacja • „Musimy osuszyć źródła, zatamować napływ zdefektowanej, zdegenerowanej protoplazmy” Eugenika w USA • Henry H. Goddard, 1914 • “Opóźnienie umysłowe” – 1% populacji • Alexander G. Bell - proponował przymusową sterylizację głuchoniemych • Na konferencji oftalmologów w latach 20. propozycja wyeliminowania wszystkich noszących okulary • William Robinson (lekarz, urolog) w 1917 o dzieciach osób niepełnosprawnych • “Najlepiej byłoby te dzieci delikatnie uśpić chloroformem, albo podać im dawkę cyjanku potasu.” Eugenika w USA • Przymusowe sterylizacje - w sumie ponad 65 000 osób • Ograniczenia imigracyjne ! Carrie Buck z matką w domu opieki społecznej Przymusowa sterylizacja wyrokiem sądu w 1927 Szwecja • Ustawa o sterylizacji, 1934 • W latach 1934 - 1975: ponad 62 000 osób • w Europie więcej tylko w III Rzeszy Eugenika • Henry H. Goddard, 1914 • “Opóźnienie umysłowe” – 1% populacji, co daje q = 0,1 Eugenika • Pomijając kwestie etyczne – czy to ma sens? • Przymusowe sterylizacje w USA – “opóźnienie umysłowe”, ~1% populacji, q = 0,1 Po 10 pokoleniach q = 0,05 Po 40 pokoleniach q = 0,02 Eugenika? • “Opóźnienie umysłowe” to nie jest jednolita, jednogenowa choroba • Najczęstsza (w Europie) choroba jednogenowa – mukowiscydoza: 1/2000 urodzeń • Założenie, że wszyscy chorzy giną bezpotomnie, po 500 latach: 1/4400 urodzeń • Nie bierze pod uwagę pojawiania się nowych mutacji • Wniosek: dla rzadkich cech recesywnych sukces reprodukcyjny homozygot ma nieznaczny wpływ na pulę genową!! Zmienność genetyczna człowieka Polimorfizmy sekwencyjne • Zmapowano obecnie ok. 3×106 - 10×106 pozycji, w których występują zmiany • Szacuje się, że w genomie może być w sumie do 15×106 takich pozycji • Większość to neutralne polimorfizmy, ale poszukuje się asocjacji z różnymi fenotypami (choroby i cechy wieloczynnikowe) Różnorodność genetyczna człowieka • Projekt “1000 genomów” – poszukiwanie różnic w genomach różnych ludzi (2500 osób) • Wstępne dane (2010) – 15 mln. miejsc zmiennych • Czy to dużo • 0,5-1% genomu • Więcej nukleotydów, niż w całym genomie drożdży • Ale... Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka Analiza nDNA Analiza mtDNA Przyczyna – szybka ekspansja populacji Asocjacja • Nieprzypadkowe współwystępowanie czynników (alleli i fenotypów) na poziomie populacji • Czy zawsze asocjacja oznacza zależność przyczynową? • Czy każda asocjacja ma wartość diagnostyczną? • Czy asocjacja odkrywa “gen na ....”? Geny na...? A w rzeczywistości... Ryzyko u posiadaczy wariantu wzrasta z ~2% (w populacji) do ~4,5% (posiadający wariant) >95% posiadających wariant nie zachoruje Ważne!! • Asocjacja to nie jest “gen na...”! • Czynnik ryzyka nie ma zwykle znaczenia diagnostycznego • Zależnie od częstości w populacji (dla rzadkich – mniej) • Może być przydatny w diagnostyce różnicowej • Zawsze należy analizować asocjację na tle ogólnego ryzyka w populacji, jakie są wartości bezwzględne O korelacji i wynikaniu… Luka odziedziczalności • “Missing heritability” • Klasyczne badania wykazują znaczną odziedziczalność wielu cech wieloczynnikowych • Badania asocjacyjne wykazują jedynie niewielki wzrost prawdopodobieństwa dla danego polimorfizmu (np. badania asocjacji tłumaczą tylko 5% różnic wzrostu) • Za odziedziczalność złożonych cech wieloczynnikowych odpowiadają interakcje genetyczne wielu polimorfizmów, w tym rzadkich Genom i wzrost • Na zróżnicowanie wzrostu człowieka wpływają warianty ponad 150 genów GIANT (Genetic Investigation of Anthropometric Traits), Lango et al. Nature. 2010 467(7317):832-8. “Jeden gen – jedna cecha”? • Proste przełożenie jednego genu na jedną cechę fenotypową (jak u Mendla) zdarza się rzadko • Na powstanie wielu cech wpływają interakcję wielu różnych genów • Powstają złożone sieci współzależności – złożoność budowana przez oddziaływania i kombinacje, a nie liczbę elementów składowych Informacja w biologii Informacja genetyczna nie jest gotowym opisem, jest przepisem Tymczasem Czy powierzyć swój genom google? Problem ras ludzkich • Zagadnienie zmienności genetycznej człowieka • Czy biologia uzasadnia podziały rasowe? Nott JC i Gliddon GR (1868) Indigenous Races of the Earth Georges Cuvier • Tableau élémentaire de l'histoire naturelle des animaux (1798) • podział ludzkości na trzy rasy: kaukaską, mongolską i etiopską • Adam i Ewa byli rasy kaukaskiej • “rasa biała przewyższa inne pod względem geniuszu, odwagi i aktywności” Arthur de Gobineau • Essai sur l'inégalité des races humaines (1853) • Twórca koncepcji “rasy aryjskiej” A Darwin? • Używał terminu “rasa” wobec odmian zwierząt i roślin • U człowieka rozróżnienie kulturowe, a nie biologiczne • “dzicy” i “cywilizowani” • Podkreślał, że człowiek to jeden gatunek Zagadnienie ras ludzkich • Argument Lewontina (1972) • zmienność wewnątrz grup większa niż między grupami • cechy jednoznacznie odróżniające “rasy” - ~6% zmienności Kontrargument Edwardsa (2003) • Analiza Lewontina dotyczyła pojedynczych genów • Korelacja zmienności dla większej liczby genów pozwala na rozróżnianie populacji z różnych kontynentów Zmienność a rasy • Istnieją cechy, których zmienność wykazuje korelację (kowariancja) • nie tworzą wyraźnych zgrupowań, tylko gradienty • nie dzielą na tradycyjnie pojmowane rasy • dają różne wyniki zależnie od wybranych do analizy genów Zagadnienie ras ludzkich • Tradycyjne podziały rasowe oparte na cechach, które nie są dobrą miarą różnorodności genetycznej • kolor skóry (~6 genów), kształt nosa i oczu – wpływ doboru Rasy a taksonomia • Przy analizie genetycznej wszystkie populacje spoza Afryki są odgałęzieniem jednej z grup afrykańskich • Różnorodność największa w Afryce Zagadnienie ras ludzkich • Zmienność i zróżnicowanie genetyczne to fakt • Istnieją genetyczne wyróżniki poszczególnych populacji, związane z ich historią • Łączenie różnych populacji w duże zgrupowania na podstawie koloru skóry, zamieszkiwanego kontynentu itp. nie ma sensu biologicznego • Współcześni biolodzy mówiąc o “rasach” w istocie mówią o zróżnicowaniu genetycznym, które ma charakter ciągły • Patrz: • http://raceandgenomics.ssrc.org/ Zagadnienie ras • Zmienność genetyczna jest faktem - ma charakter ciągły • Ustalanie absolutnych granic jest arbitralne - rasy to konstrukt społeczny, a nie biologiczny • Rasy u zwierząt odpowiadają znacznie większym różnicom między osobnikami, niż u człowieka • Nie ma dowodów na determinowane biologicznie różnice predyspozycji fizycznych na poziomie “ras” • niekiedy są na poziomie mniejszych populacji • nie ma dowodów na różnice w cechach “charakteru” Różnorodność genetyczna ludzi jest stosunkowo niewielka Analiza nDNA Analiza mtDNA Przyczyna – szybka ekspansja populacji Różne geny - różne historie mtDNA chr. Y Przepowiednie • Podziały społeczne doprowadzą do powstania dwóch gatunków człowieka? • Biorąc pod uwagę to, że: • bariery wewnątrz gatunkowe są mniejsze, niż kiedykolwiek w historii, a • wyjściowa pula zmienności jest niewielka, • jest to wątpliwe. Czy jest się czego bać? • Biorąc pod uwagę dużą liczebność populacji (równoważy niewielką różnorodność) i trendy demograficzne, przyczyną ewentualnej ekstynkcji człowieka nie będzie struktura genetyczna populacji • inne przyczyny: przeludnienie, zmiana klimatu Uzasadnione obawy • Kwestie prywatności danych genetycznych • szerszy problem prywatności danych osobistych • Poglądy o wyższości ras czy grup nad innymi • nie mają uzasadnienia naukowego, ale ludzie je wyznający są realnym zagrożeniem