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Archivos Españoles de Urología ISSN: Editorial Iniestares S.A. España Perán Teruel, Miguel; Giménez Bachs, Jose Miguel; Martínez Ruiz, Jesus; Fernández Anguita, Pedro Jesus; Nuñez Sarrión, Mª Angeles; Pastor Guzmán, José María; Salinas Sánchez, Antonio S.; Lorenzo Romero, Juan Gabriel; Donate Moreno, Mª José; Atienzar Tobarra, Manuel; Virseda Rodríguez, Julio A. CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE VEJIGA. ANALISIS RETROSPECTIVO DE 15 AÑOS Archivos Españoles de Urología, vol. 65, núm. 2, marzo, 2012, pp Editorial Iniestares S.A. Madrid, España Disponible en: Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto Urología Oncológica Arch. Esp. Urol. 2012; 65 (2): CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE VEJIGA. ANALISIS RETROSPECTIVO DE 15 AÑOS Miguel Perán Teruel, Jose Miguel Giménez Bachs, Jesus Martínez Ruiz, Pedro Jesus Fernández Anguita, Mª Angeles Nuñez Sarrión, José María Pastor Guzmán, Antonio S. Salinas Sánchez, Juan Gabriel Lorenzo Romero, Mª José Donate Moreno, Manuel Atienzar Tobarra y Julio A. Virseda Rodríguez. Servicio de Urología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España. Resumen.- OBJETIVO: Los tumores neuroendocrinos (TNE) son tumores propios del árbol broncopulmonar, donde fueron descritos por primera vez en Son tumores de mal pronóstico debido a su gran poder metastásico aun después de tratamientos radicales asociados a otras terapias neo o adyuvantes. El TNE de vejiga representa el 0,5% de los tumores vesicales. MÉTODOS: Estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de 1 pacientes diagnosticados, tratados y controlados por carcinoma neuroendocrino de vejiga en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete por el periodo entre los años 1995 y Miguel Peran Teruel Hospital General Universitario de Albacete Hermanos Falcó, Albacete (España) CORRESPONDENCIA Aceptado para publicar: 14 de noviembre 2011 RESULTADOS: La muestra estaba formada por 11 hombres y 2 mujeres. La edad media fue de 71 años.el estadio tumoral T más frecuente hallado fue T4. El estadío tumoral N más frecuente hallado fue N2. Seis pacientes presentaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Once pacientes presentaron histológicamente TNE de células pequeñas. A 7 pacientes se les realizó cirugía radical (cistectomía radical). La quimioterapia adyuvante se administró a 4 pacientes basada principalmente en la asociación de carboplatino/cisplatino y etopósido. A 2 de estos 4 pacientes se les administró radioterapia pélvica complementaria. La Mediana de supervivencia hallada fue de 5,1 meses. Dos pacientes presentaron supervivencia por encima de 5 años tras el diagnóstico. De los 9 éxitus letalis acontecidos, 8 de ellos se produjeron en los primeros 6 meses después del diagnóstico. El caso restante falleció a los 24 meses. Todas estas muertes fueron debidas a la propia enfermedad. CONCLUSIONES: El carcinoma neuroendocrino de vejiga es un tumor infrecuente, agresivo y con alto potencial metastásico que debe ser tenido en cuenta a la hora de realizar el diagnóstico diferencial en las neoplasias de vejiga. A pesar de utilizar distintos tratamientos multimodales el pronóstico es infausto. Palabras clave: Tumor neuroendocrino vesical. Diferenciación neuroendocrina. Carcinoma neuroendocrino. Summary.- OBJECTIVES: Neuroendocrine tumors (NET) are cancers found in the bronchopulmonary tract, where they were first described in The tumors are associated with poor prognosis due to their high metastatic potency even after radical treatments asso- 28 M. Perán Teruel, J.M. Giménez Bachs, J. Martínez Ruiz, et al. ciated with other neo- or adjuvant therapies. NET of the urinary bladder is a rare tumor and accounts for 0.5% of bladder tumors. METHODS: The study was designed as an observational, descriptive and retrospective study of 1 patients diagnosed, treated, and followed for NET of the urinary bladder at the Hospital and University Complex of Albacete, Albacete, Spain between 1995 and RESULTS: The sample was composed of 11 men and 2 women. Mean patient age at the time of diagnosis was 71 (range, 57-88; SD, 6.98) years. T4 (6 patients) was the most common T tumor stage, followed by T2 (5 patients) and T (2 patients). In the case of N tumor stage, the most common was N2. In the remaining patients, the degree of lymph node involvement could not be assessed. Six presented distant metastasis at the time of diagnosis. Eleven patients presented small-cell NET on histology. Seven underwent radical surgery (radical cystectomy). All other patients were treated by deep transurethral resection of bladder tumor, except for 1 patient treated by partial cystectomy. Adjuvant chemotherapy (usually an association of carboplatin/cisplatin and etoposide) was administered to 4 patients. Of these 4 patients, 2 were also treated by pelvic radiotherapy. Two patients survived more than 5 years following diagnosis. In fact, at the time the study data was collected only 4 patients had survived and 2 presented tumor recurrence. Of the 9 deaths, 8 occurred within 6 months of diagnosis and 1 at 24 months. All of them were the result of the disease itself. CONCLUSIONS: Neuroendocrine tumor of the urinary bladder is a rare, aggressive tumor with high metasta-tic potential that should be considered in the differen-tial diagnosis of urinary bladder neoplasms. Despite various multimodality treatments have been used prognosis is poor. Keywords: Neuroendocrine Tumor bladder. Neuroendocrine. Differentiation. Neuroendocrine carcinoma. INTRODUCCIÓN Los tumores neuroendocrinos (TNE) son entidades propias del árbol broncopulmonar, donde fueron descritos por primera vez en 1926 (1). Desde entonces se han ido sucediendo publicaciones de localizaciones extrapulmonares diversas como estómago, esófago, páncreas, mama, piel, etc. En el aparato urinario, la vejiga es el órgano más afectado y fue descrito por primera vez por Cramer en 1981 (2), seguido de la próstata (), riñón (Resnik, 1966) (4) y uréter (Ordoñez, 1986) (5). Son tumores de mal pronóstico debido a su gran poder metastásico aun después de tratamientos radicales asociados a otras terapias neo o adyuvantes. El TNE de vejiga es un tumor infrecuente, representando el 0,5% de los tumores vesicales (6). Con frecuencia presenta diferenciación neuroendocrina y en algo más de la mitad de los casos se acompaña de otros tumores del aparato urinario de diferente estirpe como carcinoma urotelial invasivo o in situ, adenocarcinoma, carcinoma escamoso, tumor carcinoide atípico y, excepcionalmente, componente sarcomatoide. La diferenciación neuroendocrina del carcinoma transicional no modifica las curvas de supervivencia con respecto a los que no la presentan (6,7). Por el interés que suscita este tema hemos decidido realizar un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de 1 pacientes diagnosticados, tratados y controlados por TNE de vejiga en el Complejo Hospitalario Universitario de Albacete por el periodo entre los años 1995 y MATERIAL Y MÉTODOS Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes diagnosticados, tratados y controlados por TNE de vejiga en nuestro centro hospitalario por el periodo entre los años 1995 y 2010 obteniéndose todos los datos referentes a características sociodemográficas y clínico-patológicas. Para definir el estadio tumoral se utilizó el sistema de clasificación TNM (2010). A todos los pacientes se les practicó citología de orina, resultando positiva en todos los casos. Se realizó TAC abdomino-pélvico a todos los pacientes como método de diagnóstico y estadiaje, si bien en algunos casos previamente se les realizó ecografía (8/1) o urografía intravenosa (2/1). Los datos fueron codificados e incorporados a una base de datos para el análisis estadístico posterior utilizando el programa SPSS Al tratarse de pocos casos se realizó una descripción de datos mediante medidas de tendencia central y dispersión en casos de variables cuantitativas y porcentajes en variables cualitativas. RESULTADOS La edad media de los pacientes en el momento del diagnóstico fue de 71 años (Rango: 57-88 CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE VEJIGA. ANALISIS RETROSPECTIVO DE 15 AÑOS 29 años; D.E.: 6,98). La muestra estaba formada por 11 hombres y 2 mujeres lo cual supone una relación hombre / mujer de 5,5:1. Todos los pacientes presentaron hematuria como síntoma de debut clínico. Dos de los pacientes asociaron síndrome miccional irritativo (15%) y un paciente presentó además uropatía obstructiva infravesical (7 %). A 7 pacientes se les realizó cirugía radical (cistectomía radical). El resto de los pacientes fueron tratados mediante resección transuretral profunda de vejiga y en un caso mediante cistectomía parcial. El tipo de cirugía y de derivación urinaria empleada dependió fundamentalmente de la edad y las características clínico-patológicas del paciente. Tras la cistectomía radical la derivación urinaria empleada con más frecuencia fue la cutánea ( casos ureteroileostomía cutánea tipo Bricker y 2 ureterostomía cutánea). A los 2 casos restantes se les realizó una sustitución vesical ortotópica. La quimioterapia adyuvante se administró a 4 pacientes basada principalmente en la asociación de carboplatino/cisplatino + etopósido, siguiendo las indicaciones del servicio de oncología. A 2 de estos 4 pacientes se les administró radioterapia pélvica complementaria en dosis de Gy. En 0,8% de los pacientes no se pudo valorar el tamaño del tumor. Los datos referentes al tamaño y localización tumoral se muestran junto al resto de características clínico-patológicas en la Tabla I. TABLA I. VARIABLES RELACIONADAS CON EL TUMOR. Tamaño Localización Tm Estadio T Estadio N Estadio M Histología Marcadores neuroendocrinos Entre 0- cm Entre -6 cm Entre 6-9 cm Indeterminado Cara lateral izda Cara lateral dcha Cúpula Trígono Base T2 T T4 Nx N0 N1 N2 M0 M1 Células pequeñas Células grandes Células mixtas Cromogranina A Sinaptofisina ENS N % Tm: tumor 240 M. Perán Teruel, J.M. Giménez Bachs, J. Martínez Ruiz, et al. En 8 pacientes hallamos un único tumor y en 5 la presentación fue en forma de varios implantes tumorales. La localización donde más frecuentemente ha asentado la tumoración vesical en nuestra muestra ha sido en la cara lateral (8 pacientes), hallándose porcentajes similares tanto para el lado derecho como para el lado izquierdo, ambos con 4 casos de la muestra. Le sigue en frecuencia la cúpula vesical y el trígono, con pacientes y por último en la base vesical, donde se han hallado 2 casos (Tabla I). El estadio tumoral T más frecuente hallado fue T4 (6 pacientes) seguido en frecuencia de T2 (5 pacientes) y T (2 pacientes). El estadío tumoral N más frecuente hallado fue N2 (4 pacientes) seguido de N1 y N0 con pacientes. En los pacientes restantes no se pudo valorar el grado de afectación ganglionar. Del conjunto de pacientes que formaban parte de este estudio, 6 presentaron metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. La mayoría de los pacientes (11/1) presentaron histológicamente TNE de células pequeñas. En tan sólo 1 caso apareció la variante de células grandes y en otro el subtipo histológico mixto. De los marcadores neuroendocrinos determinados por inmunohistoquímica en el estudio anatomopatológico (cromogranina A, Enolasa neuronal específica o ENS, Sinaptofisina) apreciamos que 5 de los 1 tumores presentaron positividad para los. Todos los pacientes presentaron positividad para al menos 1 de los marcadores. La Enolasa neuronal Específica (ENS) fue el marcador más frecuentemente hallado (76,92%). Tanto la Cromogranina A como la Sinaptofisina resultaron positivas en 9 pacientes (69,2%) (Tabla I). Todas estas muertes fueron debidas a la progresión y/o complicaciones de la enfermedad. DISCUSIÓN Hasta el momento, la casuística más numerosa es la que presentaron Cheng et al. (7) con 64 pacientes, Choong y cols. (8) con 44 y Abrahams y cols. (9) con 51 pacientes respectivamente. El origen de estos tumores resulta controvertido, y se han postulado numerosas teorías acerca del mismo, siendo la más aceptada la que sostiene que deriva de una célula madre pluripotencial que se diferenciaría en células transicionales, escamosas, glandulares y fusiformes, lo cual explicaría la coexistencia de los distintos tipos histológicos en un mismo tumor (8,9,10). La mayoría de los pacientes se encuentran entre la sexta y la séptima década de la vida en el momento del diagnóstico(7,9), al igual que ocurrió con los pacientes de este estudio. Las manifestaciones clínicas de esta entidad son de carácter inespecífico, siendo el signo de debut más frecuente la hematuria (7,8,10,11,12,1). Otras manifestaciones posibles son el síndrome miccional irritativo u obstructivo, uropatía obstructiva del tracto urinario superior o infravesical o el hallazgo incidental. También es posible, aunque menos frecuente la presencia de síndromes paraneoplásicos asociados, tanto de tipo metabólico (hipercalcemia, hiponatremia, hipocaliemia), endocrino (secreción de ADH, Síndrome de Cushing) o neurológico (fenómenos de autoinmunidad como por ejemplo la miastenia gravis o el síndrome de Eaton Lambert) (10,14-16). Con respecto al estudio de extensión, 6 pacientes presentaron metástasis a distancia en múltiples órganos, tal y como se refleja en la Figura 1. La mediana de supervivencia fue de 5,1 meses. Dos pacientes presentaron supervivencia por encima de 5 años tras el diagnóstico. De hecho en el momento de recogida de los datos de este estudio, sólo 4 pacientes sobrevivían presentando 2 de ellos recidiva tumoral. De los 9 éxitus letalis acontecidos, 8 de ellos se produjeron en los primeros 6 meses después del diagnóstico. El caso restante falleció a los 24 meses. FIGURA 1. Estudio de extensión. CARCINOMA NEUROENDOCRINO DE VEJIGA. ANALISIS RETROSPECTIVO DE 15 AÑOS 241 A microscopía electrónica el patrón característico evidencia células de pequeño tamaño, con núcleos hipercromáticos y citoplasma escaso, donde se puede apreciar un alto índice de mitosis formando nidos y áreas de necrosis, produciendo el llamado starry sky. La deposición de material basófilo alrededor de los vasos sanguíneos es también común, denominándose Fenómeno de Azzopardi (9,10,14,18). En nuestro estudio, al igual que en la literatura, la variante histológica más frecuente fue la de células pequeñas. FIGURA 1. Patrón histológico característico del tumor neuroendocrino. En el momento del diagnóstico muchos casos presentan extensa infiltración de la pared vesical, y en algunos casos diseminación metastásica, cuyos lugares más frecuentes son los ganglios linfáticos, el hígado, el hueso y el pulmón, como evidenciaron Choong y cols (8). Nuestra serie se ajusta a la casuística. Cistoscópicamente, el TNE de vejiga es indistinguible del carcinoma de células transicionales. En un 54% de los casos los TNE de vejiga asientan en la pared lateral de la misma (10,11,17). Nuestro estudio se ajusta a estos valores ya que el 61,5% de los pacientes presentaron el tumor en esta localización. Este hecho a nuestro juicio, no resulta relevante a la hora de establecer diagnóstico, tratamiento, o pronóstico tumoral. Inmunohistoquímicamente la mayoría de estos tumores expresan marcadores neuroendocrinos como la ENS, aunque es poco específica. La cromogranina A y la sinaptofisina son más específicas, encontrándose positivas en más de la mitad de los pacientes diagnosticados de TNE(19,20). Además, es frecuente la positividad a marcadores epiteliales (Citokeratina CAM 5.2, MNF 116, EMA). Los pacientes de este estudio expresaron Cromogranina A y Sinaptofisina mayoritariamente y decidimos no recoger los datos de los marcadores epiteliales por su inespecificidad. El diagnóstico diferencial se ha de realizar, una vez conocida la histopatología tumoral, fundamentalmente con la metástasis de carcinoma pulmonar en vejiga (por lo que tendremos que descartar antes un foco pulmonar), linfoma, el TNE de próstata que infiltra vejiga, el rabdomiosarcoma embrionario (en la infancia) o el tumor transicional pobremente diferenciado (21,22). Las opciones de tratamiento (una vez confirmado el diagnóstico de TNE tras resección transure- FIGURA 2. Tinción positiva a sinaptofisina de las células neuroendocrinas. FIGURA. Metastasis uretra: células endocrinas invadiendo el epitelio uretral. 242 M. Perán Teruel, J.M. Giménez Bachs, J. Martínez Ruiz, et al. tral/biopsia tumoral en la mayoría de los casos) son muy variadas, debido a la escasa incidencia de esta entidad. Así, las terapias más utilizadas incluyen quimioterapia, quimioterapia más radioterapia y cirugía con o sin quimioterapia adyuvante. La eficacia de la quimioterapia está sobradamente demostrada en los TNE de localización pulmonar (2,24) y el TNE de vejiga es también quimiosensible. Mackey y cols (22) demostraron en su estudio acerca de los factores asociados a la supervivencia en el TNE de vejiga, que la quimioterapia basada en cisplatino era el único factor que demostró asociación con una mayor supervivencia, mientras que la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico se asociaba a un pronóstico pobre. En este estudio la supervivencia de los pacientes fue pobre, lo que coincide con el resto de series en las que tan sólo un 20% de los pacientes sobrevivían más de 24 meses (22). Bex y cols.(25) usando pautas de tratamiento similares a las que se usan para el TNE de pulmón mostraron diferencias de supervivencia a favor de los pacientes que recibían la quimioterapia con respecto a aquellos que no la recibían. La media de supervivencia en los pacientes que recibían quimioterapia era de 15 meses, mientras que en los que no recibieron tratamiento quimioterapia fue de 4 meses. Queck y cols. (26) realizaron un estudio con 20 pacientes con TNE de vejiga, oat cell o mixto, tratado con cistectomía. Los pacientes que recibían quimioterapia neo o adyuvante tenían un mayor intervalo libre de enfermedad y una mayor supervivencia que aquellos que no la recibían. En nuestra serie administramos quimioterapia adyuvante a 4 pacientes basada en cisplatino/ carboplatino + etopósido. El resto de los pacientes no pudo beneficiarse de este tratamiento, ya que fallecieron antes de iniciarse el mismo, o se desestimó debido a que su estado clínico era inviable para la administración estos fármacos. Con respecto a las opciones de tratamiento local, existen diferentes planteamientos intervencionistas, y así, hay enfoques terapéuticos que intentan la preservación vesical utilizando cistectomía parcial o la resección transuretral radical (20) y otros más agresivos basados en la cistectomía radical (8). En la mayoría de los casos dependerá del grado de afectación tumoral y estadiaje. Acerca de la radioterapia son pocos los casos y con resultados muy variados. En los estudios consultados (12,1,20) se observa un peor control de la recidiva tardía y mayor irregularidad en la supervivencia con respecto a los grupos que emplean cirugía más quimioterapia. No se recomienda radioterapia como tratamiento local único. Nosotros optamos mayoritariamente por la cirugía radical, en función de la edad y características clínico-patológicas y pronósticas del paciente aunque con resultados similares a otras opciones descritas. La agresividad de estas neoplasias, con su especial tendencia a la metastatización, o asociación a carcinoma infiltrante metacrónico en más de la mitad de los casos son fundamentale
