Białka Naprawcze A Terapia Przeciwnowotworowa

Transcript

Białka naprawcze a terapia przeciwnowotworowa Inhibitory PARP Joanna Łanuszewska Uszkodzenia DNA i odpowiedź komórkowa J H Hoeijmakers Nature 2001 Zatrzymanie cyklu komórkowego (punkty kontrolne) Kompleksy odpowiedzi na stres genotoksyczny są „zakotwiczone” na ufosforylowanym histonie H2AX (H2AX), wiążącym białka przez motyw BRCT Podstawowe białka biorące udział w naprawie pęknięć DNA na drodze rekombinacji homologicznej A R Venkitaraman. N Engl J Med. 2003 Naprawa podwójnych pęknięć DNA i punkty terapeutyczne w terapii przeciwnowotworowej A G Patela et al. PNAS 2011 Oddziaływanie PARP1 z pęknięciem DNA J-P Gagné et al. Science 2012 Budowa i działanie białka PARP1 M Rouleau et al.. Nat Rev Cancer. 2010 Zasada działania systemowej śmiertelności komórek Giną tylko komórki zawierające uszkodzone oba geny Wpływ inhibitorów PARP na komórki wykazujące uszkodzenia w rekombinacji homologicznej K J Dedes et al. Cell Cycle. 2011 Rola PARP w naprawie DNA X Z Wang, D T Weaver Am J Cancer Res 2011 Inhibitory PARP 1 prowadzą do kolapsu widełek replikacyjnych i w związku z tym wymagają sprawnego systemu naprawy przez rekombinację homologiczną, aby komórki przeżyły H E Bryant et al. Nature 2005 Mechanizmy hamowania przeżycia komórek przez inhibitory PARP • • • • Hamowanie BER (DSB) Hamowanie NFB Zaburzenie regulacji AMP/ATP Hamowanie blokady NHEJ (DNA-PK, Artemis) Śmiertelność systemowa spowodowana inhibitorami PARP jest niezależna od XRCC1 i BER A) Wpływ uszkodzenia HR; E) Udział alternatywnej ścieżki NHEJ A G Patela et al. PNAS 2011 Inhibitory PARP są pochodnymi nikotynamidu 3-aminobenzamid M Javle, N J Curtin 2011, Courtin 2013 Różne mechanizmy działania inhibitorów PARP D Martin-Oliva et al. Cancer Res. 2006 Biomarkery a terapia PARPi X Z Wang, D T Weaver Am J Cancer Res 2011 Inhibitory PARP III generacji, próby kliniczne PARP inhibitor AG014699 Company Pfizer Clinical development Route of administration Indications Phase II Melanoma, Breast IV O Veliparib (ABT 888) Abbott Phase II Melanoma, Breast, Glioblastoma, Ovarian Olaparib (AZ 2281, KU59436) Astra Zeneca Phase II Breast, Ovarian, Melanoma O Iniparib (BSI 201) BiPar Sciences Phase III Breast, NSCLC IV BSI 401 BiPar Sciences Preclinical MK4827 Merck Phase I CEP 9722 Cephalon Phase I BMN-673 LEAD Parma Preclinical O BRCA ovarian O O M K Weil, A Chen Curr Probl Cancer 2011 O Metzger-Filho et al. J Clin Oncol 2012 53BP1 i BRCA1 regulują równowagę pomiędzy naprawą HR i NHEJ. Usunięcie 53BP1 przy uszkodzeniu BRCA1 pozwala na odzyskanie aktywności przez HR i przeżycie komórek traktowanych inhibitorami PARP A Aly, S Ganesan J Mol Cell Biol 2011 Nabyta oporność na inhibitory PARP • Dodatkowa mutacja przywracająca funkcjonalność genów BRCA1/2 (przywrócenie ORF). • Mutacja genu 53BP1 • Aktywacja (nadekspresja) inhibitorów HR, np. HMG1 • Podwyższona ekspresja glikoproteiny p (MDR) Wybór pacjentów do terapii inhibitorami PARP X Z Wang, D T Weaver Am J Cancer Res 2011