Transcript
10 Stengard JH, Tuomilehto J, Pekkanen J, Kivinen P, Kaarsalo E, Nissinen A, et al. Diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and mortality among elderly men: the Finnish cohorts of the Seven Countries Study. Diabetologia 1992;35: Visser GHA, Ballegooie E van, Bruining GJ. Zwangerschap. In: Ballegooie E van, Heine RJ, redacteuren. Diabetes mellitus. Utrecht: Bunge, 1995: O Sullivan JB, Mahan CM. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes 1964;13: Swinn RA, Wareham NJ, Gregory R, Curling V, Clark PM, Dalton KJ, et al. Excessive secretion of insulin precursors characterizes and predicts gestational diabetes. Diabetes 1995;44: Peters RK, Kjos SL, Xiang A, Buchanan TA. Long-term diabetogenic effect of single pregnancy in women with previous gestational diabetes mellitus. Lancet 1996;347: Meyers-Seifer CH, Vohr BR. Lipid levels in former gestational diabetic mothers. Diabetes Care 1996;19: Barret-Connor E. Does hyperglycemia really cause coronary heart disease? Diabetes Care 1997;20: Stern MP. Do non-insulin-dependent diabetes mellitus and cardiovascular disease share common antecedents? Ann Intern Med 1996; 124(1 Pt 2): Stolk RP, Orchard TJ, Grobbee DE. De waarde van de orale glucosetolerantietest voor de diagnostiek van diabetes mellitus, gestoorde glucosetolerantie en insulineresistentie. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139: Mooy JM, Grootenhuis PA, Vries H de, Kostense PJ, Popp-Snijders C, Bouter LM, et al. Intra-individual variation of glucose, specific insulin and proinsulin concentrations measured by two oral glucose tolerance tests in a general Caucasian population: the Hoorn Study. Diabetologia 1996;39: Davidoff F. Blood sugar, disease, and nondisease. Ann Intern Med 1997;127: Stolk RP, Vingerling JR, Jong PTVM de, Dielemans I, Hofman A, Lamberts SWJ, et al. Retinopathy, glucose, and insulin in an elderly population. The Rotterdam Study. Diabetes 1995;44: Beks PJ, Mackaay AJC, Neeling JND de, Vries H de, Bouter LM, Heine RJ. Peripheral arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. Diabetologia 1995;38: Aanvaard op 8 december 1997 Capita selecta Diabetes mellitus: nieuwe classificatie naar oorzaak en aangescherpte bloedglucosegrenzen voor diagnostiek h.m.j.krans Onlangs zijn op initiatief van de American Diabetes Association (ADA) en later ook door een internationale consultatiegroep van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de grenswaarden van de glucosetolerantietest (GTT) gewijzigd. Ook de grenswaarden voor verminderde glucosetolerantie en de classificatie van diabetes mellitus zijn veranderd. Het rapport van de ADA is onlangs gepubliceerd. 1 Formeel kan de WHO haar rapport, dat een vergelijkbare inhoud heeft, pas uitgeven na consultatie, dat wil zeggen dat eerst andere groepen en eventueel regeringen de mogelijkheid moeten hebben hun reactie te geven. Vermoedelijk zal het rapport zonder belangrijke wijzigingen worden aanvaard; daarna kunnen aanbevelingen worden gedaan. voorgeschiedenis Diabetes mellitus wordt gekenmerkt door verhoogde bloedglucosewaarden; die zijn het gevolg van veranderde of afwezige secretie van insuline en (of) van verminderde werking van insuline op haar doelweefsels. Met de GTT wordt gemeten hoe snel en hoe goed endogeen geproduceerde insuline in staat is een exogene hoeveelheid glucose te verwerken. De GTT was vroeger hét middel om vast te stellen of iemand leed aan diabetes mellitus. Academisch Ziekenhuis, vakgroep Stofwisselingsziekten en Endocrinologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Prof.dr.H.M.J.Krans, internist-endocrinoloog. Zie ook de artikelen op bl. 222 en 229. samenvatting Onlangs zijn nieuwe afspraken over de glucosetolerantietest (GTT), verminderde glucosetolerantie ( impaired glucose tolerance ) en een veranderde classificatie van diabetes mellitus gemaakt. Zowel de Wereldgezondheidsorganisatie als de American Diabetes Association zijn daarin actief geweest. De nuchtere glucosewaarde is verlaagd en is in overeenstemming met de 2-uurswaarde van de GTT gebracht, waardoor de nuchtere glucosewaarden voor de diagnose diabetes mellitus en verminderde glucosetolerantie gebruikt kunnen worden. De nieuwe classificatie is gebaseerd op verschil in oorzaak van de diabetes. In de classificatie staan diabetes mellitus type 1 en 2, zwangerschapsdiabetes en overige vormen van diabetes. Op grond van de nieuwe richtlijnen zal diabetes mellitus eerder en bij meer personen gediagnosticeerd kunnen worden. Vroege opsporing van diabetes kan de ontwikkeling van secundaire complicaties vertragen. De herziene classificatie veranderde de aanduiding van typen diabetes mellitus en geeft betere mogelijkheden om de oorzaken van diabetes mellitus te onderscheiden. Pas in 1979 stelde de ADA de grens tussen normaal en afwijkend vast en werd in de GTT de glucoseopname gestandaardiseerd (75 g). 2 Dit werd in het tweede rapport van het WHO Expert Committee on Diabetes Mellitus in 1980 overgenomen, 3 waarbij ook vermin- Ned Tijdschr Geneeskd januari;142(5) 225 derde glucosetolerantie ( impaired glucose tolerance (IGT)) werd gedefinieerd. Men heeft de IGT ingevoerd, omdat slechts bij een deel van de personen met licht verhoogde glucosewaarden na belasting diabetes mellitus ontstaat; ook wilde men voorkomen dat de diagnose te snel zou worden gesteld wegens de sociale gevolgen (keuringen voor rijbewijzen, verschaffen van hypotheken, ziektekostenverzekering, levensverzekeringen et cetera). Verminderde glucosetolerantie gaat gepaard met een verhoogd cardiovasculair risico. In het derde WHO-rapport uit 1985 werden de nuchtere waarden voor de diabetische GTT met 0,3 mmol/l verlaagd. 4 De waarden vastgesteld in 1985 staan in tabel 1. TABEL 1. Nieuwe en oude grenswaarden voor de glucosespiegel in nuchtere toestand en 2 uur na glucosebelasting (75 g) diabetes mellitus verminderde glucosetolerantie zeker geen diabetes nuchter 2 uur mellitus nuchter 2 uur nuchter 2 uur nieuwe criteria veneus plasma* 7,0 11,1 6,1 7,8 6,1-6,9 7,8-11,0 capillair bloed 6,1 11,1 5,6 7,8 5,6-6,0 7,8-11,0 veneus bloed 6,1 10,0 5,6 6,7 5,6-6,0 6,7-9,9 criteria uit 1985 veneus plasma* 7,8 11,1 7,8 7,8 7,8-11,0 capillair bloed 6,7 11,1 7,8 7,8 7,8-11,0 veneus bloed 6,7 10,0 6,7 6,7 6,7-9,9 Nuchter = tenminste 8 uur geen inname van calorieën. *Veneus plasma, waarin de klinisch-chemische laboratoria de bloedspiegel bepalen. Capillair bloed verkregen uit een vingerprik, waarin meting met een bloedglucosemeter plaatsvindt. diagnostiek Bloedglucosespiegel. De GTT is voor de diagnostiek van diabetes mellitus niet nodig. Diabetes mellitus staat vast: 1 bij symptomen passend bij diabetes mellitus met een willekeurige plasma- of capillaire glucosewaarde 11,1 mmol/l; of bij een nuchtere plasmaglucosewaarde 7,0 mmol/l of een capillaire waarde 6,1 mmol/l; bovendien bij een 2-uurswaarde 11,1 mmol/l als een GTT verricht is. Omdat de bloedglucosebepalingen variëren, moet bij aarzeling het onderzoek op een van de volgende dagen herhaald worden, waarbij dan voor een diagnose dezelfde voorwaarden gelden. Men kan dus een willekeurige glucosebepaling laten volgen door een nuchtere op een andere dag. Nuchter betekent tenminste 8 uur geen inname van calorieën. HbA 1c -bepaling. Zowel de ADA als de WHO heeft de HbA 1c -waarde niet als diagnostisch criterium ingevoerd. De HbA 1c -waarde is weinig specifiek en slecht gestandaardiseerd: er zijn op dit ogenblik meer dan 35 methoden in gebruik die niet direct met elkaar vergeleken kunnen worden. Men moet de HbA 1c -methode van het eigen laboratorium en de normaalwaarde daarvan kennen. Bij een verhoogde HbA 1c -uitslag hoeft niet aan de diagnose diabetes mellitus te worden getwijfeld, maar de HbA 1c -bepaling is (nog) niet bruikbaar voor de bepaling van de grenswaarde. Glucosetolerantietest. De GTT is niet nodig voor de diagnosestelling, maar wel voor het uitsluiten van diabetes mellitus en voor onderzoeksdoeleinden. De tot nu toe geldende nuchtere waarde en de 2-uurswaarde blijken geen gelijke diagnostische betekenis te hebben. Bij GTT s verricht bij personen van wie niet bekend was of zij diabetes hadden, bleek een nuchtere glucosewaarde 7,8 mmol/l bijna altijd gepaard te gaan met een 2-uurswaarde 11,1 mmol/l. Bij een 2-uurswaarde 11,1 mmol/l vertoonde echter slechts een kwart van de betrokkenen een nuchtere bloedglucosewaarde 7,8 mmol/l. 5 Aangezien toename van specifieke complicaties (retinopathie) gepaard gaat met een 2-uurswaarde 11,1 mmol/l (200 mg/dl), leek het onjuist aan deze waarde te tornen en moest dus de nuchtere bloedglucosewaarde in de nieuwe richtlijnen verlaagd worden. Dit heeft geleid tot nieuwe criteria voor de GTT als vermeld in tabel 1. De waarde in veneus plasma, zoals bepaald in de klinisch-chemische laboratoria, de waarde in capillair bloed uit de vinger, bepaald met de bloedglucosemeter, en de waarde in het totale veneuze bloed zijn verschillend en zijn daarom in tabel 1 apart vermeld. Voor uitgebreid epidemiologisch onderzoek of bevolkingsonderzoek is de GTT weinig geschikt. De test vereist voorbereiding, is bewerkelijk en slecht reproduceerbaar. Bij aarzeling over de uitkomst moet men de test op een andere dag herhalen. De bepaling van een nuchtere bloedglucosewaarde, zoals aangegeven in de eerste drie rijen van tabel 1, is voor de diagnostiek veel eenvoudiger. Helaas is de bloedglucosebepaling niet zo nauwkeurig, dat men de grens tussen 5,6 en 5,5 mmol/l scherp kan trekken. Dus is herhaling gewenst. Bovendien vallen als alleen de nuchtere waarden gehanteerd worden meer personen in de categorie verminderde glucosetolerantie dan wanneer ook de 2-uurswaarde wordt gebruikt. Complicaties. Als diabetes vroegtijdig ontdekt en behandeld wordt, zullen de specifieke secundaire complicaties (blindheid, nierfunctieverlies, neuropathie, diabetische voet), die sterk bijdragen aan de verminderde kwaliteit van leven en aan de kosten van de ziekte, verminderen en zal hun ontwikkeling vertraagd worden, zoals in een recent onderzoek, 6 en in andere vergelijkbare onderzoeken is aangetoond. De cardiovasculaire veranderingen (macroangiopathie) zijn weliswaar niet specifiek voor diabetes mellitus, maar gaan er zeer frequent mee gepaard en vormen de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met de ziekte. Of deze ook door sterke bloedglucosedaling kunnen verminderen of dat andere factoren, zoals insulineresistentie of verhoogde insulinespiegels, een belangrijke rol spelen, is nog onduidelijk. 226 Ned Tijdschr Geneeskd januari;142(5) Meer diagnosen diabetes mellitus. De nieuwe grenzen voor de GTT en voor verminderde glucosetolerantie hebben grote gevolgen: bij meer personen zal de diagnose diabetes mellitus worden gesteld. Ook diabetes mellitus type 2 heeft ernstige consequenties door de secundaire complicaties en de vasculaire gevolgen. Veel personen blijken bij onderzoek diabetes mellitus te hebben zonder dat zij het weten. Er zijn aanwijzingen dat de gemiddelde tijd tussen het begin van type-2-diabetes en de diagnose meer dan 10 jaar bedraagt. 7 Vroege diagnose van diabetes mellitus en direct behandelen zijn zeer belangrijk. De ADA stelt dat iedere 3 jaar screening nodig is van iedereen van 45 jaar en ouder, van personen met een eerstegraadsfamilielid met diabetes (waarbij in dit verband ook broers en zusters gerekend worden), van vrouwen die een kind met een geboortegewicht 4050 g hebben gekregen of die zwangerschapsdiabetes hebben gehad, van personen die een verhoogde bloeddruk ( 140/90), een lage concentratie high-density - lipoproteïnecholesterol ( 0,95 mmol/l), een verhoogde concentratie triglyceriden ( 280 mmol/l) of meer dan 20% overgewicht hebben (Quetelet-index 27 kg/m 2 ) of bij wie eerder een verminderde glucosetolerantie of een afwijkende nuchtere bloedglucosewaarde werd vastgesteld. In Nederland screenen wij onvoldoende als wij ons beperken tot het incidenteel onderzoeken van personen met een verhoogd risico. de classificatie van diabetes mellitus Het WHO-rapport van In het WHO-rapport van 1985 werden 5 vormen van diabetes mellitus onderscheiden: Van insuline afhankelijke diabetes mellitus (diabetes mellitus type I (men gebruikte toen Romeinse cijfers)). Niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus (diabetes mellitus type II). Zwangerschapsdiabetes. Diabetes gerelateerd aan ondervoeding, een toentertijd nieuw ingevoerde vorm van diabetes mellitus met (eiwit)ondervoeding als oorzaak (MRDM). Andere vormen van diabetes mellitus. Er is sindsdien een aantal nieuwe vormen van diabetes beschreven die in dit rapport niet tot hun recht komen. Aanpassing van de classificatie. Bij de verandering is uitgegaan van de classificatie uit De termen insulineafhankelijk en niet-insulineafhankelijk werden afgeschaft, aangezien ze verwarrend zijn. De typering wordt nogal eens gebaseerd op de ingestelde behandeling bij de diagnose (wel of niet direct insuline) in plaats van op de oorzaak. De behandeling van de verschillende vormen van diabetes is afhankelijk van de ernst van het insulinegebrek, niet van een verschil in genese. Bij absoluut insulinegebrek, zoals bij type 1, en bij sterk teruggelopen insulinesecretie, zoals bij type 2 in een latere fase, is insuline de enige levensreddende of noodzakelijke therapie. Bij type 2 in een vroege fase is nog relatief veel insuline aanwezig en is behandeling met dieet en (of) tabletten voldoende. De vermindering van de insulineproductie verloopt bij type 1, waarbij de eilandjes van Langerhans meestal door antilichamen te gronde gaan, veel sneller dan bij type 2, maar ook bij type 1 hebben de eilandjes voordat diabetes mellitus manifest wordt een periode met nog voldoende capaciteit om de insulinebehoefte op te vangen. Meer dan de helft van de mensen die met insuline behandeld moeten worden, heeft niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus. Men spreekt alleen nog van type-1- en type-2-diabetes, waarbij de typen aangegeven moeten worden met Arabische cijfers. Op wereldniveau schijnt verwarring tussen de (Romeinse) II en de (Arabische) 11 niet voorkomen te kunnen worden. Concrete veranderingen. De classificatie van diabetes mellitus naar oorzaak wordt weergegeven in tabel 2. Onder diabetes mellitus type 1 vallen alle vormen waarbij de β-cellen in de eilandjes te gronde gaan en er een absoluut insulinetekort bestaat. De grootste subgroep is die van de auto-immune diabetes mellitus, waarbij via een nog niet goed begrepen auto-immuun- TABEL 2. Geactualiseerde classificatie van diabetes mellitus naar oorzaak type diabetes mellitus type 1 type 1a type 1b diabetes mellitus type 2 overige vormen van diabetes mellitus genetische veranderingen in β-celfunctie mitochondriale veranderingen, verschillende chromosomale veranderingen bij MODY (glucokinase of hepatonucleaire factor) leprechaunisme, type-a-insuline- resistentie bij acanthosis nigricans, lipoatrofe diabetes, syndroom van Rabson-Mendenhall pancreatitis, pancreastrauma, pancreasverwijdering, cystische fibrose, hemochromatosis, fibrocalculeuze pancreasziekte acromegalie, syndroom van Cushing, glucagonoom, feochromocytoom, hyperthyreoïdie glucocorticoïden (hydrocortison, prednison), schildklierhor- moon, nicotinezuur, diazoxide, thiaziden congenitale rubella of cytomegalie stiff-man -syndroom of antilicha- men tegen de insulinereceptor (acanthosis nigricans type B) syndromen van Klinefelter, Down, Turner, Wolfram, Lau- rence-moon-biedl-bardet, Prader-Willi, porfyrie, myotone dystrofie, Friedreich-ataxie, chorea van Huntington genetische veranderingen in insulinewerking ziekten van het exocriene pancreas endocriene ziekten door geneesmiddelen of andere chemische stoffen veroorzaakt ontstekingen ongewone vormen van immune diabetes andere erfelijke syndromen die soms samengaan met diabetes zwangerschapsdiabetes oorzaak (voorbeelden) immuniteitsverandering idiopathisch MODY = maturity onset diabetes of the young. Ned Tijdschr Geneeskd januari;142(5) 227 proces β-cellen vernietigd worden en specifieke antilichamen aantoonbaar zijn (type 1a). Daarnaast vallen in deze groep ook vormen van β-celvernietiging zonder autoantilichamen (type 1b). Onder type 2 valt de grote groep patiënten bij wie het hele scala van primaire insulineresistentie tot primaire verandering in het secretiepatroon van insuline, met alle tussenliggende situaties, het belangrijkste kenmerk is. Insulineresistentie gaat vaak gepaard met overgewicht. De zwangerschapsdiabetes is als aparte vorm gehandhaafd. Hierbij verschillen de WHO en de ADA in hun criteria. Volgens de WHO moeten zwangeren met risico voor zwangerschapsdiabetes getest worden in de 20e week na een nuchtere glucosebepaling, eventueel met een glucosebelasting (75 g); voor de diagnose gelden dezelfde waarden als bij niet-zwangeren. De risicogroepen zijn: iedere vrouw boven de 25 jaar, vrouwen die al eerder een te zwaar kind gehad hebben en vrouwen bij wie diabetes mellitus in de familie voorkomt. De ADA handhaaft de oude criteria van O Sullivan en Mahan, 8 met een GTT waarbij 50 en 100 g glucose wordt toegediend, aangepast voor plasmaglucosewaarden. Deze criteria zijn in Amerika echter vrij ruim geaccepteerd en de Amerikaanse gynaecologen hebben nog niet met de veranderingen ingestemd. De WHO en de ADA bevelen aan dat vrouwen met zwangerschapsdiabetes tenminste 6 weken na de partus opnieuw onderzocht en eventueel gereclassificeerd worden. De aan ondervoeding gerelateerde diabetes mellitus is vervallen. Men onderscheidde de zogenaamde J-vorm, die berustte op (eiwit)ondervoeding (er is eigenlijk geen bewijs dat diabetes geïnduceerd kan worden door eiwitgebrek), 9 en de K-vorm met de voor het eerst door onze landgenoot Zuidema beschreven pancreasverkalking. 10 Deze valt nu onder de ziekten van het exocriene pancreas (zie tabel 2). De restgroep is verder gedifferentieerd. Bepaalde vormen van diabetes mellitus berusten op moleculair-genetische veranderingen, zoals bij maternally inherited diabetes and deafness (MIDD), dat berust op mitochondriale veranderingen; 11 op veranderingen in de insulinereceptor of specifieke antilichamen daartegen; en op enzymveranderingen, zoals bij de maturity onset diabetes of the young (MODY), die voor een aanzienlijk deel berust op veranderingen in het enzym glucokinase 14 et cetera. Dit laatste enzym speelt een rol bij de glucosesensorfunctie van het eilandje. Een verminderde activiteit van dit enzym doet het eilandje pas bij hogere glucosewaarden reageren met insulinesecretie. De lijst van andere vormen van diabetes mellitus is uitgebreid tot 53 items. De hoofdgroepen zijn omschreven in tabel 2. de gevolgen van de wijzigingen Zoals in alle consensusachtige afspraken zijn ook de nieuwe richtlijnen gebaseerd op huidige inzichten. Als nieuwe zaken te snel worden opgenomen zonder voldoende wetenschappelijke onderbouwing, kunnen ze ook weer verdwijnen, zoals geïllustreerd wordt met de ondervoedingsvorm van diabetes mellitus, die slechts op enkele artikelen was gebaseerd, maar mede om politieke redenen werd ingevoerd. De nieuwe indeling geeft meer ruimte nieuwe bevindingen in te voeren. De belangrijkste verbetering is het op één lijn brengen van de nuchtere waarde en de 2-uurswaarde bij de GTT, waardoor de nuchtere waarden diagnostisch gebruikt kunnen worden (zie tabel 1). Diabetes mellitus kan daardoor eerder en bij meer personen gediagnosticeerd worden. Hoewel de GTT bij kinderen met diabetes geen rol speelt, is het toch jammer dat met het oog op eventueel epidemiologisch onderzoek in de (voor)fase van type-1- diabetes verzuimd is meer over de GTT bij kinderen te zeggen. De verschillen in diagnostische richtlijnen voor zwangerschapsdiabetes vereisen een vergelijkend onderzoek naar de optimale screeningsmethode en het tijdstip en de validering van eenvoudiger screeningsmethoden. Anders zal onduidelijkheid over deze vorm van diabetes mellitus blijven bestaan. De nieuwe grenzen van IGT veranderen de in- en exclusiecriteria bij klinisch onderzoek en hebben belangrijke gevol
