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Fibromialgia: malattia genetica o patologia d’organo ? XXII congresso Rome Rehabilitation 20-22 giugno 2013
Fibromialgia-fisiopatologia • Studi di osservazione clinica, di imaging neurologico e studi negli animali da sperimento hanno evidenziato diverse anomalie nel processo di percezione del dolore. • In particolare vi sarebbero delle modifiche nel processo di sensibilizzazione ed amplificazione a livello centrale e nelle vie discendenti inibitorie (forse anche nelle vie facilitatorie) verso il corno dorsale posteriore del midollo spinale.
Fibromialgia-fisiopatologia • Ne consegue o ne è la causa (?) uno squilibrio di neurotrasmettitori e/o dei loro recettori tra cui: • Serotonina • Dopamina • Epinefrina e norepinefrina • GABA • Sostanza P • Opioide mu • glutammato
Fibromialgia-definizione • Fibrosite (S. William Gowers 1905) • Reumatismo psicogeno • Sindromi somatiche funzionali • Fibromialgia (metà anni 70) - compaiono la quantificazione dei tender points e la descrizione dei sintomi clinici maggiori, (Yunus) che hanno sfociato nei criteri di classificazione del ACR (1990)
Fibromialgia-definizione • • • • • • • • •
Una malattia complessa i cui sintomi comprendono: Dolore astenia Sonno non-ristoratore Cefalea Sindrome da colon irritabile Cistite interstiziale Vulvodinia Possono comparire o essere precedute da manifestazioni psichiatriche
Fibromialgia-eziologia • Data la complessità della malattia, ed in seguito all’osservazione che la fibromialgia può colpire più membri di una stessa famiglia, sono stati intrapresi due tipi di studio: • Studi sui gemelli monozigoti e dizogoti • Studi di aggregazione familiare
Fibromialgia-studi di genetica • Gli studi di aggregazione familiare (Buskila, Arnold, Hudson) hanno evidenziato una maggiore prevalenza di FM, di tender points positivi e di disturbi dell’umore nei parenti dei probandi rispetto ai controlli. • Si conclude per una predisposizione genetica
• gli studi su gemelli adulti (Kato, Markkula) evidenziano un’influenza genetica sulla comparsa di dolore, ma con anche una presenza di una componente ambientale non trascurabile. • Studi su gemelli adolescenti (Mikkelsson,Skouen) non trovano un’associazione con il dolore cronico diffuso. • Si conclude per un modello di eziologia polifattoriale in cui su un terreno genetico favorevole s’innescano dei fattori ambientali.
Fibromialgia-studi di geni candidati • COMT: metabolizzatore principale e quindi modulatore della disponibilità di dopamina, nor- ed epinefrina. Alcuni polimorfismi, riducendone la termostabilità ne riducono l’attività. • Trasportatore di 5-HT: polimorfismi del gene di questa proteina sono stati associati con patologie psichiatriche maggiori.
Fibromialgia-studi di geni candidati • Polimorfismi di geni che codificano per i canali del Na dei gangli sensitivi posteriori. • Il gene del trasportatore di dopamina, in quanto regolatore del re-uptake della dopamina, ed associato al PTSD. • Il gene del recettore per la sostanza P, in quanto è aumentata nel liquor dei pazienti con FM • Il gene del alfa-1 antitripsina. Il fenotipo PI ZZ è stato associato anche alla FM.
Fibromialgia-studi di geni candidati • Un altro filone di ricerca si è concentrato sulla presenza di livelli ematici incrementati di chemochine, interleuchine ed alterazioni dell’asse HPA quali segni di infiammazione. • In questo contesto è suggestiva la somiglianza di alcuni sintomi della FM con la febbre mediterranea familiare. E’ stato pertanto studiato il suo gene, il MEFV e si è rilevata la presenza di un numero significativamente elevato di mutazioni non-senso di questo gene nei paziente con FM.
Fibromialgia-risultati • Circa 17 geni candidati sono stati studiati per un numero complessivo di oltre 35 polimorfismi. • Contradditori: sia per la scarsa numerosità di ciascuna popolazione di pazienti studiati, sia per la presenza di associazioni positive con alcuni polimorfismi di alcuni geni in alcune etnie ma non in altre.
Fibromialgia-meta-analisi • Lee (2012; periodo d’inclusione dei lavori fine 2010) ha eseguito 21 confronti sopratutto tra studi dei polimorfismi del gene del COMT, polimorfismi del gene del trasportatore di serotonina e polimorfismi del gene del recettore 2a della serotonina. • Tammimaki (2012) periodo d’inclusione dei lavori fine 2011) studia il polimorfismo val158met del COMT in tre tipi di dolore cronico, tra cui la fibromialgia.
Fibromialgia-risultati • Lee trova una forte associazione del polimorfismo 102 T/C del gene del recettore 2a della serotonina, ma non con gli altri 2 polimorfismi degli altri 2 geni candidati. • Tammimaki invece rileva che il polimorfismo val158met del gene del COMT si associa solo con la fibromialgia e non con gli altri due tipi di dolore cronico studiati. • Entrambi concludono sulla necessità di studi di associazione genomica ad ampio spettro.
Fibromialgia-studi di genomica • Smith et al (Arthritis Rheum 2012) hanno studiato 496 pazienti fibromialgiche caucasiche e 348 controlli con una piattaforma di c.a 350 geni comprendenti 3300 SNP in tre aree: geni coinvolti nella trasmissione del dolore quindi nella percezione del dolore; geni mediatori dell’infiammazione e geni dell’ambito dei disturbi dell’umore. • Il protocollo prevedeva un primo screening e poi uno studio di replicazione.
Fibromialgia-studi di genomica • Risultati: tre geni “insospettabili” sarebbero implicati nella fibromialgia • due polimorfismi nella regione promotrice del gene del recettore per il GABA-A beta • un polimorfismo del gene del recettore 1 per le amine biogeniche (TAAR1) • Un polimorfismo del gene per il recettore cannabinoide 1 (CNR1) • Nello studio di replicazione questi risultati sono stati confermati solo parzialmente
Fibromialgia-studi di genomica • Arnold et al (Arthritis Rheum 2013) riprende i dati dello studio sull’aggregazione familiare e li adopera per fare uno studio di associazione genomica con 116 famiglie, usando 341 marcatori microsatellitari. • Risultati: due regioni sul cromosoma 17 risultano associati alla fibromialgia in una regione che si estende dal 17p11.2-17q11.2 • Identifica per 2 geni candidati: il gene trasportatore della serotonina (SLC6A4) e il TRPV2, un recettore per i vanilloidi.
Conclusioni • La fibromialgia è una malattia polifattoriale in cui co-esistono una predisposizione genetica e una componente ambientale. • Nell’ambito di geni candidati vi è una certa variabilità di possibili geni coinvolti, sia neurologici sia infiammatori • Ne consegue una risposta terapeutica “personalizzata” a misura del paziente.
Grazie
