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Progestinici Progestinici: il razionale di una scelta rmai è chiaro: i livelli plasmatici di un ormone sono solo la punta dell’iceberg di più cospicui e biologicamente rilevanti eventi endocrino-enzimatici e metabolici che avvengono a livello tessutale e cellulare (Tab. 1). Ed è chiaro che la mappa della sensibilità ormonale del corpo femminile è molto varia. Dipende in primis dalla presenza di recettori ormonali, con cui gli ormoni interagiscono come una chiave nella serratura. Recettori alfa e beta per gli estrogeni, diversi tra loro, sono codificati da due diversi cromosomi: i primi, gli alfa, mediano le azioni riproduttive e proliferative; i secondi, i beta, mediano le azioni riparative e antiproliferative. Per i recettori 1 e 2 per i progestinici strutturalmente molto simili, codificati dallo stesso cromosoma- ancora sono poco chiare le differenze in termini di interazioni e di azione. E i recettori per gli androgeni sono anch’essi in coppia. O Tabella 1. Azioni biologiche dei progestinici Le azioni biologiche dei progestinici dipendono da: 1) Farmacocinetica: • Dose e tipo • Via di somministrazione (orale, intramuscolare, percutanea, intranasale, sublinguale e rettale) • Assorbimento • Livelli plasmatici • Metabolismo durante il primo passaggio epatico • Velocità di distribuzione, di inattivazione, di eliminazione 2) Biodisponibilità: • dipende dal rapporto tra frazione legata alla SHBG e frazione libera, ulteriormente modulato dalla emivita* della frazione libera 3) Concentrazione intracellulare: • dipende dalla quantità dello steroide che entra nella cellula, è metabolizzata o conservata 4) Interazione con i recettori per il progesterone: • Concentrazione intracellulare e tipo (A e B) di recettori progestinici • Induzione delle modificazioni conformazionali del complesso steroide-recettore • Affinità e durata del legame con il DNA • Attivazione di geni attivatori o repressori associata al legame del complesso steroide-recettore con il DNA 5) Interazione con altri recettori ormonali: • Affinità recettoriale per i recettori - progestinici - estrogenici - androgenici - mineralcorticoidi - glucocorticoidi • Modulazione delle diverse interazioni recettori-ormone 6) Attivazione o inibizione di enzimi intracellulari critici per l’azione di altri ormoni: • Azione anti-sulfatasi, anti-aromatasi, anti 17β-idrossisteroido deidrogenasi (Con inibizione dell’attivazione intracellulare, in cellule di CA mammario, dell’estrone ad estradiolo) • Attivazione della sulfo-transferasi (che inattiva biologicamente l’estrone grazie all’aggiunta del gruppo solfato) (*tempo necessario perché i livelli plasmatici di un farmaco vengano ridotti al 50% del suo picco massimo) da Alessandra Graziottin ©2004 con autorizzazione La loro distribuzione cellulare varia molto a seconda del tessuto considerato, dello scenario genetico, della fase del ciclo vitale della donna (fertile o in amenorrea, ipotalamica o post-menopausale), dell’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI), della presenza o meno dell’ovaio e/o di terapie ormonali in corso, e dal tipo di alimentazione, nonché dai livelli plasmatici di Sex Hormone Binding Globlulin, SHBG, la proteina vettrice, cui gli ormoni circolanti si legano con varia affinità, ed i livelli plasmatici della quale sono modulati dalle variabili sopracitate. www.theramex.it 2 3 Anche il principio di interazione bi-univoca tra ormone e recettore è stato ampiamente messo in discussione: oggi sappiamo che ogni ormone steroideo, un progestinico per esempio, può interagire con almeno cinque tipi diversi di recettore: non solo il recettore per il progesterone, ma anche quello per gli estrogeni, gli androgeni, i mineralcorticoidi ed i glucocorticoidi (Tab. 2). Ciascuna di queste interazioni, inoltre, può essere di tipo agonista o antagonista. L’azione biologica risultante sarebbe quindi la sommatoria di questo già complesso profilo di interazioni e ne spiega la grande varietà non solo in termini di azione primaria, ma anche di effetti collaterali, specie in termini di impatto metabolico. Tabella 2. Effetti endocrino-metabolici dei progestinici Effetti metabolici Progestinici Androgeni Estrogeni Glucocorticoidi Mineral-corticoidi Progesterone ++ 0/- + 0 0/- 17a-idrossiprogesterone Ciproterone acetato +++ ---- 0 + + Medrogestone ++ 0 + + ++ MAP ++++ + 0 + ++ 19-norprogesterone Nomegestrolo acetato ++++ -- 0 0 0 Megestrolo +++ + + 0/- 0 Estrani Noretisterone +++ ++ + + 0 Noretisterone acetato +++ +++ + + + 18-etilgonani Levonorgestrel ++++ +++ 0/--- 0 0 Desogestrel +++ 0 0 0/+ 0 Gestodene ++++ + 0 + -- Non-etinilati Dienogest +++ --- 0 0 0 Drospirenone ++ --- 0 0 --- Derivati da: Derivati dal 19-nortestosterone: Didascalia: 0 = neutrale; -; -- antagonista; ---,---- forte antagonista +,++ agonista; +++, ++++ forte agonista da Alessandra Graziottin ©2004 con autorizzazione Il “sarebbe” è d’obbligo perché a questo scenario si aggiunge un’altra importante variabile: la produzione ormonale intratessutale. Gli ormoni steroidei possono anche essere prodotti “in loco”, all’interno di diversi tessuti, da enzimi locali. Si parla infatti di “intracrine action”, di azione “intracrina”, in cui un ormone esprime la sua azione biologica nello stesso tessuto in cui viene prodotto, grazie appunto alla presenza di questi enzimi specifici. Il tessuto mammario neoplastico, per esempio, contiene tutti gli www.theramex.it 4 enzimi per la biosintesi locale di estradiolo a partire dai precursori circolanti. Questo è possibile lungo due vie principali: “la via della aromatasi”, che trasforma gli androgeni in estrogeni; e la “via della solfatasi”, che converte l’estrone solfato (E1S) in estrone (E1), tramite l’estrone sulfatasi. Il passo finale è la conversione del debole estrone nel più potente estradiolo (E2), attraverso l’attività della 17β-idrossisteroido deidrogenasi di tipo 1 (vedi key points). Commento a: Differenti effetti dei progestinici sugli enzimi del tessuto mammario J.R. Pasqualini Hormones and Cancer Research Unit, Institut de Puériculture, Paris, France Key points tessuto neoplastico mammario contiene tutti gli enzimi responsabili per la biosintesi locale del•Ill'estradiolo (E2) dai precursori in circolazione. vie principali coinvolte nelle ultime fasi della formazione di E2 nel tessuto canceroso mam•Lemario sono "la via dell'aromatasi" che trasforma gli androgeni in estrogeni, "la via della solfatasi" che converte l'estrone solfato (E1S) in estrone attraverso l'estrone solfatasi e "la via della 17 beta-idrossisteroido deidrogenasi di tipo 1" che trasforma il debole E1 nel potente e biologicamente attivo E2. Nei tessuti cancerosi mammari sono presenti anche le steroidosulfotransferasi, che convertono gli estrogeni nei loro solfati non attivi. È possibile bloccare l'E2 usando degli antienzimi. Vari progestinici (per es. nomegestrolo acetato, promegestone, medrogestone, 17-deacetil norgestimate, didrogesterone ed il suo 20-diidro derivato) hanno mostrato di essere in grado d'inibire l'estrone solfatasi e la 17beta-idrossisteroido deidrogenasi, nonché di stimolare l'attività della solfotransferasi. • • JR Pasqualini Differential effects of progestins on breast tissue enzymes Maturitas (2003) 46S1:S45-S54 www.theramex.it