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FARMACOVIGILANZA Elena Tragni
Centro Interuniversitario di Epidemiologia e Farmacologia Preventiva Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Milano
WHO, 1964
LA FARMACOVIGILANZA E’ una scienza clinica i cui obiettivi sono la sorveglianza, sorveglianza la segnalazione e la valutazione di effetti non desiderabili di prodotti farmaceutici utilizzati per le terapie mediche. La principale fonte di nuove informazioni è costituita dalla segnalazione spontanea di tali effetti. La farmacovigilanza comprende anche la diffusione di queste informazioni e le misure regolatorie adottate per prevenire eventi indesiderabili futuri, per assicurare la sicurezza dei prodotti farmaceutici e per migliorare il rapporto rischio/beneficio di essi.
OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA 1. Identificazione e quantificazione di reazioni avverse da farmaci (ADR) inattese. 2. Monitoraggio continuo della sicurezza di un prodotto, nell’arco della durata del suo utilizzo, per garantire che il rapporto rischio/beneficio ad esso connesso rimanga accettabile. Ciò include il monitoraggio della sicurezza che segue l’approvazione per nuove indicazioni terapeutiche. 3. Verifica della tollerabilità a lungo termine e della efficacia dei farmaci nella pratica clinica quotidiana in pazienti non selezionati. 4. Scoperta di interazioni farmaco-farmaco significative tra il prodotto nuovo e farmaci già presenti sul mercato, in regime di cosomministrazione.
OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA 5. Individuazione di sottogruppi di pazienti particolarmente a rischio di ADR (rischio correlato alla dose, all’età, al sesso). 6. Definizione dei profili comparativi di farmaci appartenenti alla stessa classe terapeutica. 7. Ulteriore approfondimento delle proprietà farmacologiche e tossicologiche di un prodotto e del meccanismo attraverso il quale esso può indurre una ADR. 8. Comunicazione di informazioni appropriate ai professionisti della salute.
RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
BENEFICIO efficacia del farmaco nella pratica clinica quotidiana
RISCHIO possibilità di comparsa di effetti indesiderati nel paziente in seguito alla somministrazione del farmaco
ADE o ADR Evento avverso (ADE) Qualsiasi evenienza medica sfavorevole (segno, sintomo, o malattia) non voluta che può comparire durante il trattamento con un farmaco in un paziente o in un partecipante ad una sperimentazione clinica, ma che non ha necessariamente una relazione di causalità con il trattamento stesso. stesso (EMEA; CMPM/ICH/377/95)
Reazione avversa (ADR) Una risposta nociva e non intenzionale ad un farmaco che avviene a dosi normalmente usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per la modificazione di funzioni fisiologiche (relazione causale farmaco-ADR). (WHO Technical Report 498 – 1972)
EFFETTO COLLATERALE
Qualsiasi effetto non voluto di un prodotto farmaceutico che si verifica alle dosi normalmente usate nell’uomo, che è correlato alle proprietà farmacologiche del farmaco stesso. Si tratta di un termine vecchio che include sia gli effetti positivi che quelli negativi indipendentemente dalle sue proprietà principali ed indicazioni. Alcuni lo usano come sinonimo di reazione avversa. DEFINIZIONE WHO
DALL’ADE ALL’ADR
CRITERI D’IMPUTABILITÀ Associazione temporale Assenza di alternative Meccanismo d'azione Effetto di classe Interruzione della somministrazione
(Dechallenge)
Risomministrazione (Rechallenge)
RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR CERTA L’evento clinico si manifesta in un arco di tempo plausibile dalla somministrazione del farmaco e non può essere spiegato da patologie concomitanti o da altri farmaci o prodotti chimici. La risposta alla sospensione del farmaco (dechallenge) è clinicamente plausibile. L'evento può successivamente essere definitivo sotto il profilo farmacologico, seguendo una procedura di risomministrazione (rechallenge). PROBABILE L’evento clinico mostra un rapporto temporale ragionevole con la somministrazione del farmaco, non è attribuibile a patologie concomitanti o ad altri farmaci o prodotti chimici e produce una risposta clinicamente ragionevole dopo la sospensione. Non sono disponibili informazioni sul rechallenge. POSSIBILE L’evento clinico mostra un rapporto temporale ragionevole, ma potrebbe anche essere spiegato da malattie concomitanti o da altri farmaci o prodotti chimici. Le informazioni sulla sospensione del trattamento possono essere mancanti o poco chiare.
RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR IMPROBABILE L’evento clinico ha un rapporto temporale con la somministrazione del farmaco che rende la causalità improbabile e per il quale altri farmaci, prodotti chimici, o malattie silenti forniscono spiegazioni plausibili. CONDIZIONALE/NON CLASSIFICATA L’evento clinico è segnalato come reazione avversa, ma sono essenziali più dati per una valutazione adeguata o i dati supplementari (follow-up) sono in via di esame. NON ACCERTABILE/NON CLASSIFICABILE L’evento clinico segnalato non può essere giudicato, perché le informazioni sono insufficienti o contraddittorie e non possono essere completate o verificate.
FREQUENZA DI UNA ADR
Molto frequente o comune*
>10%
più di 1/10
Frequente o comune
1%-10%
tra 1/10 e1/100
Infrequente o non comune
0,1%-1%
tra 1/100 e 1/1000
0,01%-0,1%
tra 1/1000 e 1/10.000
Molto rara
0,001%-0,01%
tra 1/10.000 e 1/100.000
Rarissima*
<0,001%
meno di 1/1.000.000
Rara
* Categorie opzionali
Reference: Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs - Report of CIOMS Working Group III. Geneva, WHO, 1995. (Chapter 5, Good Safety Information Practices)
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR
Tipo A (Augmented)
Tipo B (Bizarre)
Caratteristiche
Esempi
Trattamento
• Correlate alla dose • Collegate al meccanismo d’azione • Comuni • Prevedibili • Bassa mortalità • Scoperte prima della commercializzazione
Effetti anticolinergici da antidepressivi triciclici
Ridurre la dose o sospendere il farmaco
• Non correlate alla dose • Non collegate al meccanismo d’azione • Non comuni • Imprevedibili • Alta mortalità • Scoperte dopo la commercializzazione
Shock anafilattico da penicillina
Sospendere il farmaco ed evitarlo in futuro
(Lancet 2000, 356:1255-9
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR segue Caratteristiche
Tipo C (Chronic)
• Correlate alla dose e al tempo di somministrazione • Correlate alla dose cumulativa del farmaco • Non comuni
• Ritardate • In genere correlate alla dose Tipo D • Si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato (Delayed) dalla sospensione del farmaco • Non comuni
Esempi
Trattamento
Soppressione dell’asse ipotalamoipofisi-surrene da steroidi
Ridurre la dose o sospendere gradualmente
Carcinogenesi Teratogenesi
Spesso non esiste trattamento
CLASSIFICAZIONE DELLE ADR segue Caratteristiche
Esempi
Trattamento
Tipo E (End of use)
• Da sospensione • Si manifestano subito dopo la sospensione del farmaco • Non comuni
Sindrome da sospensione di steroidi od oppioidi
Risomministrare il farmaco e sospenderlo gradualmente
Tipo F (Failure)
• Per inaspettato insuccesso terapeutico • Correlate alla dose • Spesso causate da interazioni tra farmaci • Comuni
Inefficacia dei contraccettivi orali quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina)
Aumentare il dosaggio, considerare i farmaci concomitanti
ADR SEVERA o GRAVE
Ha esito letale Minaccia la sopravvivenza Determina invalidità o incapacità temporanee o permanenti Provoca o prolunga il ricovero in ospedale
A seconda dei Paesi altre ADR sono considerate gravi: malformazioni congenite cancro sovradosaggio o l’uso scorretto
ADR NUOVA Un evento avverso, associato non riportato sulla scheda tecnica.
causalmente
ad
un
METODI in FARMACOVIGILANZA
)stima dell’effetto del trattamento )sorveglianza degli eventi avversi )valutazione del rapporto beneficio/rischio
farmaco,
METODI in FARMACOVIGILANZA
)stima dell’effetto del trattamento )sorveglianza degli eventi avversi ) valutazione del rapporto beneficio/rischio
SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI
) segnalazione aneddotica comunicazione a una rivista (lettera o case report) di un evento indesiderato
SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI
) segnalazione aneddotica ) segnalazione spontanea segnalazione alle sospettato essere sanitario (medico, cittadino (paziente
autorità competenti di ogni evento clinico causato da farmaci da parte del personale pediatra, infermiere, farmacista, ecc.) o del o parente)
SEGNALAZIONE SPONTANEA o PASSIVA
E E
sospetto
evento avverso
F
F esposizione al farmaco
QUANDO SEGNALARE ? Ogni volta che si sospetti che il farmaco usato possa aver causato un effetto non voluto. Non è richiesta mai la certezza: va infatti segnalato il sospetto che dovrebbe insorgere quando: esiste una plausibile associazione temporale; non ci sono spiegazioni alternative valide; il meccanismo d’azione del farmaco (o di altri farmaci alla stessa classe), può giustificare la reazione avversa sospendendo la somministrazione la reazione migliora o scompare
OBIETTIVO PRINCIPALE DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA
Segnale
SEGNALE (definizione WHO) Informazione riportata su una possibile relazione causale tra un evento avverso e un farmaco, relazione sconosciuta o scarsamente documentata in precedenza. Normalmente sono richiesti più di un singolo report per generale un segnale, a seconda della gravità dell’evento e della qualità dell’informazione.
UN SEGNALE EMERGE QUANDO ¾ si evidenzia un rischio precedentemente non noto ¾ aumenta la frequenza o la gravità di un rischio noto ¾ si identifica un nuovo gruppo a rischio
PER RIUSCIRE A GENERARE DEI SEGNALI UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA DEVE GARANTIRE:
¾ Numero adeguato di segnalazioni ¾ Qualità delle segnalazioni
GOLD STANDARD della WHO
PER UN SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA
300 segnalazioni di ADR/milione di abitanti all’anno Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici
QUANTO SIAMO LONTANI DAL GOLD STANDARD IN ITALIA?
DATI ITALIANI Popolazione Italiana (espressa in milioni)
57,9
Segnalazioni di ADR con insorgenza nel 2001
7.024
Tasso di segnalazione per milione di abitanti
121
Totale ADR
11.760
N. medio di ADR per segnalazione
1,7
N. di farmaci con almeno una segnalazione
1.242
N. di sostanze (principi attivi) con almeno una segnalazione
774
Rapporto femmine/maschi per i pazienti coinvolti nella segnalazione
1,4
Età mediana dei pazienti coinvolti nella segnalazione (anni)
58
SEGNALAZIONE SPONTANEA IN EUROPA (Fonti: WHO e Ministero della Salute)
Australia ('01) UK ('01) USA ('01) Svezia ('01) Irlanda ('94) Francia ('97) Danimarca ('96) Canada ('01) Spagna ('01) Giappone ('96) Germania ('01) Italia ('05) 0
100
200
300
400
500
600
Tasso di segnalazione per milione di abitanti
700
n. segnalazioni/milione abitanti
TASSO DI SEGNALAZIONE IN ITALIA 130 120 110 100
96
90 80 70
66
60 50
2001
2002
2003
Totale
2004
2005
Vaccini esclusi
TASSO DI SEGNALAZIONE NELLE REGIONI TRENTO VENETO SARDEGNA EMILIA ROMAGNA FRIULI V GIULIA LOMBARDIA TOSCANA MARCHE SICILIA LIGURIA VALLE D'AOSTA BOLZANO BASILICATA UMBRIA PIEMONTE ABRUZZO PUGLIA LAZIO CAMPANIA CALABRIA MOLISE
Vaccini Altri ff.
Tasso nazionale medio: 96
0
50
100
150
200
250 ITALIA. Dati 2005
PROVENIENZA DELLE SEGNALAZIONI Paziente 0,4%
Pediatra 4,5% Specialista 16,9%
Medico Osp. 40,6%
Altro 9,1% Azienda Far. 0,4% Farmacista 2,5%
Dentista 0,1% MMG 25,5%
ITALIA. Dati 2005
SEGNALAZIONE SPONTANEA VANTAGGI Richiede limitate risorse economiche ed organizzative Riguarda tutti i farmaci disponibili in commercio Comprende tutte le categorie di pazienti Permette di generare allarmi precoci su reazioni avverse insolite o precedentemente non individuate, anche se rare Consente di identificare fattori verificarsi di reazioni avverse
predisponenti
al
Permette di effettuare confronti tra farmaci della stessa classe
SEGNALAZIONE SPONTANEA SVANTAGGI Eccessiva sottosegnalazione delle reazioni avverse Influenza favorente esercitata da segnalazioni (es. cerivastatina, 2001)
precedenti
Il tasso di segnalazione è soggetto a variazioni nel tempo Difficoltà nel giudizio di correlazione causale tra farmaco ed evento osservato Le informazioni raccolte sono spesso incomplete o comunque limitate Non è possibile trarre sull'incidenza delle reazioni
informazioni
dirette
FATTORI CHE OSTACOLANO LA SEGNALAZIONE SPONTANEA ¾
Non sono certo che sia una reazione avversa da farmaci
¾
La scheda è complicata e non reperibile
¾
Mancano esplicite linee guida
¾
La mia segnalazione è inutile in quanto di scarsa rilevanza clinica e già nota
¾
Non conosco bene gli scopi della segnalazione
¾
Non ho tempo
¾
Se invio la segnalazione riceverò nuove richieste di informazioni o avrò problemi legali
¾
Non ho un ritorno di informazioni e di stimoli
L’ICEBERG DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA: ESPRESSIONE DELLA SOTTOSEGNALAZIONE Casi riportati (10%?)
Casi non riportati
LA SOTTOSEGNALAZIONE: LE CAUSE
¾ Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse
¾ Incertezza diagnostica ¾ Non conoscenza del ruolo e degli obiettivi della farmacovigilanza ¾ Difficoltà organizzative (manca la scheda, a chi devo inviarla, ecc.)
¾ La farmacovigilanza vissuta come adempimento burocratico
LA NORMATIVA EUROPEA
• Direttiva 2004/27 del Parlamento Europeo e del Consiglio, che modifica la precedente Direttiva (alla farmacovigilanza è dedicato il Titolo IX, capitoli dal 101 al 108) e Linee guida specifiche • Direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, dell 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano • Regolamento 2309/93 (art 19-22), come modificato dal Regolamento 726/2004
LA NORMATIVA ITALIANA •
Decreto Legislativo 24 aprile 2006 n. 219. Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE. (Pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n.
142
del
21
giugno
2006
TITOLO IX: FARMACOVIGILANZA
•
-
Supplemento
Ordinario
n.
153).
Decreto Legislativo n. 95/03 Disposto normativo unico per la farmacovigilanza di recepimento della Direttiva Europea 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali. (Pubblicato sulla G.U. n.
101 del 3 maggio 2003)
•
Decreto Ministeriale 12/12/2003 Nuovo modello di scheda unica di segnalazione.
•
Decreto 21/11/2003 Istituzione elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo
•
Decreto Legislativo n. 44/97
FLUSSO DELLA SEGNALAZIONE SPONTANEA Centri Regionali
Industria Farmaceutica
Medici, Pediatri, Farmacisti altro personale sanitario Tempestivamente Solo reazioni gravi o non note Tutte per i vaccini ed i nuovi farmaci
Aziende Sanitarie Locali Direzioni Sanitarie Ospedali Direzioni Sanitarie IRCCS Entro 7 giorni dalla segnalazione Solo per via informatica
MODELLO DI SCHEDA UNICA DI SEGNALAZIONE DECRETO MINISTERIALE 12 dicembre 2003
• Scheda unica per farmaci e vaccini • Guida alla compilazione
Anagrafica del Paziente
Reazione Avversa
Farmaco sospetto
Farmaci e condizioni concomitanti
Segnalatore
LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA
Sistema per: acquisizione, gestione, analisi, condivisione delle schede di segnalazione spontanea e comunicazione delle informazioni all’interno della comunità degli operatori italiani di farmacovigilanza
LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA
LA RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA Utenti abilitati all’uso dell’applicazione
Accesso alla RNF
AIFA
¾ Controllo della qualità sui dati inseriti ¾ Analisi dei dati
Regioni ASL, AO, IRCCS Aziende Farmaceutiche
¾ Analisi e visualizzazione dei dati di competenza ¾ Inserimento e gestione delle schede di reazione avversa ¾ Controllo di segnalazioni relative a farmaci di competenza ¾ Gestione degli PSUR
