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CAPÍTULO 6: MECANISMO DE AÇÃO DE DIURÉTICOS Antônio Carlos Seguro, Cláudia Maria de Barros Helou e Roberto Zatz Definimos diuréticos como drogas que agem no néfron inibindo otransporte de sódio, aumentando por isso a excreção desse íon e, em conseqüência,o volume urinário. Os diuréticos são drogas largamente utilizadas na práticaclínica, especialmente no tratamento dos estados edematosos, os quais exigem providências destinadas a aumentar a excreção urinária de sódio. O uso dessegrupo de medicamentos é historicamente recente, sendo que a totalidade dosdiuréticos atualmente utilizados foi sintetizada já na segunda metade deste século.Para compreender adequadamente o funcionamento dos diuréticos, éfundamental que o leitor esteja familiarizado com o funcionamento dos túbulosrenais na modulação da excreção de sódio, tarefa executada com perfeição emcondições normais, conforme discutido em detalhe no Capítulo 5 Os diversosdiuréticos disponíveis no mercado atuam em diferentes segmentos do néfron. Éesse local de ação o que determina a potência do efeito diurético, assim como amaior parte dos efeitos colaterais associados ao uso dessas drogas (não serãoconsiderados aqui os efeitos colaterais dissociados da ação diurética propriamentedita, como por exemplo a perda de acuidade auditiva com o uso do diuréticofurosemide). Por essa razão, os diuréticos estão agrupados neste capítulo deacordo com os segmentos do néfron onde exercem seu efeito inibitório sobre aabsorção de sódio. São eles o túbulo proximal; a porção espessa ascendente daalça de Henle; o túbulo distal e o túbulo coletor. De modo geral, esses segmentosagrupam-se em duas grandes categorias: 1) segmentos de alta capacidade detransporte e baixa capacidade de gerar gradientes, como é o caso do túbulo proximal e, até certo ponto, da porção espessa da alça de Henle. 2) segmentos de baixa capacidade de transporte e alta capacidade de gerar gradientes, tipicamenterepresentados pelo túbulo coletor. 1 DIURÉTICOS QUE AGEM NO TÚBULO PROXIMALDiuréticos osmóticos Conforme discutido no Capítulo 5, o túbulo proximal é um epitéliode baixa resistência elétrica e alta condutância hidráulica, devido à facilidade comque seus complexos juncionais intercelulares permitem a passagem de água eeletrólitos. Essas propriedades físicas facilitam ao túbulo proximal o cumprimentode sua tarefa básica: otransporte maciço de água e desolutos, o qual lhe permiteabsorver cerca de 2/3 da cargafiltrada de sódio. Ao mesmotempo, no entanto, tornam-noincapaz de manter através desuas paredes qualquer gradientede concentração, potencialelétrico ou pressão osmótica. Éexatamente essa característica oque torna o túbulo proximalsuscetível à ação dos diuréticososmóticos. Esses diuréticos, cujo maior representante é o manitol , são na verdadesolutos não absorvíveis pelo epitélio do túbulo proximal e que por essa razão são progressivamente concentrados na luz tubular à medida que a água vai sendoreabsorvida . Com o conseqüente aumento da pressão osmótica intratubular, aabsorção de água pelo túbulo fica limitada, já que depende de uma pequenahipotonicidade intratubular associada a altos índices de condutância hidráulica(Capítulo 5). Com a resultante retenção intratubular de água, o sódio vai sendodiluído, havendo assim uma tendência à formação de um gradiente químico entreo interstício e a luz tubular. Como no entanto o epitélio do túbulo proximal é umepitélio de “vazamento” (“leaky”), ocorre um retorno de cloreto de sódio do 2 Figura 6-1 – Mecanismo de ação dos diuréticos osmóticos. Apresença na luz do túbulo proximal de um solutoimpermeante (representado pelos pontos vermelhos) retémágua e dilui o sódio e demais eletrólitos, fazendo com que hajaum vazamento de água e solutos através dos espaçosintercelulares do interstício para a luz tubular. Na + ATP LINa + ,Cl - ,HCO 3- ,H 2 O interstício para o lume tubular através do espaço intercelular, anulando ouminimizando o gradiente criado pelo processo reabsortivo (Figura 6-1). Devido aesse processo, uma parcela substancial do sódio e da água filtrados, dependendoda dose do diurético osmótico, escapa à reabsorção proximal e é lançada aossegmentos seguintes do néfron.Tendo em vista a magnitude do transporte de água e eletrólitos no túbulo proximal, seria de esperar que mesmo uma inibição moderada da absorção desódio nesse segmento fosseacompanhada de umanatriurese intensa. No entanto,os segmentos do néfron que seseguem ao túbulo proximal,em especial a porção espessada alça de Henle, são capazesde ajustar suas taxas deabsorção quando confrontadoscom cargas maiores de sódio.Imaginemos uma cargafiltrada de sódio de 24.000mmol/dia em condiçõesnormais e uma absorção proximal de sódio de 2/3,restando portanto 8.000mmol/dia aos segmentos seguintes. Desse total, cerca de 6.000 mmol/dia (25% dacarga filtrada, ou 6.000/8.000 = 75% do aporte de sódio ao segmento) sãoabsorvidos na porção espessa da alça de Henle, enquanto 1.200 mmol/dia (5% dacarga filtrada) o são no túbulo distal. Cabe ao túbulo coletor o ajuste fino daexcreção de sódio, absorvendo, se necessário, a quase totalidade dos restantes 800mmol/dia (~ 3 % da carga filtrada). Se agora administrarmos manitol a esseindivíduo, de modo a que a absorção proximal de sódio caia a 40% da carga 3 Figura 6-2 –Os segmentos que se seguem ao túbulo proximal,principalmente a porção espessa da alça de Henle,compensam em boa parte a rejeição de sódio promovida pelosdiuréticos osmóticos no túbulo proximal, limitando anatriurese causada por essas drogas. As linhas pontilhadasindicam a absorção tubular em condições normais DISTALALÇA FINADESCENDENTEALÇAESPESSACOLETOR ALÇA FINAASCENDENTEPROXIMAL CARGA FILTRADA = 24000 mEq/dia filtrada, serão oferecidos aos segmentos seguintes 14.400 mmol/dia de Na + . A porção espessa da alça de Henle, de alta capacidade absortiva, pode adaptar-se aessa sobrecarga, absorvendo de novo 75% da carga de sódio que lhe chega,correspondentes agora a 10.800 mmol/dia. Quanto aos 3.600 mmol/dia restantes,deverão ser absorvidos pelos túbulos distal e coletor. Trata-se no entanto de umacarga 80% superior à que chega habitualmente a esses segmentos, cuja capacidadeabsortiva é limitada, conforme discutido acima. Se a absorção nesses segmentoscrescer, digamos, 30%, atingindo 2600 mmol/dia, a excreção de sódio aumentará,chegando a 3.600-2.600 = 1.000 mmol/dia. Se a urina for isotônica em relação ao plasma, essa excreção de Na + corresponderá a um fluxo urinário de cerca de 7L/dia. Portanto, os diuréticos osmóticos, por agir no túbulo proximal, permitindo aação compensatória do restante do néfron, promovem uma elevação apenasmediana do fluxo urinário e da excreção de sódio, sendo assim considerados comode média potência (Figura 6-2).Como ocorre com a maioria dos diuréticos, o principal efeito colateral daadministração de diuréticos osmóticos é o desenvolvimento de hipopotassemia. Éfácil entender o mecanismo desse distúrbio relembrando o mecanismo de secreçãode K + na porção final do túbulo distal e no túbulo coletor (Capítulos 5 e 8). Nessessegmentos do néfron, ocorre um transporte passivo de K + do interior das células principais para o lume tubular, ou seja, uma secreção de K + . Esse movimento deK + é fortemente influenciado pelos seguintes fatores, discutidos em maior detalhenos Capítulos 5 e 8: 1) oferta de sódio à porção final do túbulo distal e ao túbulocoletor. 2) o fluxo intratubular nesses segmentos. 3) a ação da aldosterona . Em pacientes tratados com diuréticos osmóticos, aumenta a oferta de sódio às porçõesfinais do néfron, conforme discutido acima, o que evidentemente se fazacompanhar de um aumento do fluxo intratubular. Se além disso estiver aumentada a concentração plasmática de aldosterona, estarão estabelecidas ascondições para um forte aumento na taxa de secreção de potássio por essessegmentos, o que pode levar à espoliação desse íon e à hipocalemia. Mais 4
