Transcript
3. ZAPALENIA. WPROWADZENIE Ogólne objawy zapalenia PATOGENEZA ZAPALENIA OSTREGO Zmiany krążeniowe (symfonia naczyniowa) Zmiany przepuszczalności ściany naczyniowej (tworzenie wysięku) Komórkowe aspekty zapalenia Fagocytoza Mediatory zapalenia Histamina Serotonina Bradykinina System komplementu Pochodne kwasu arachidonowego PAF Cytokiny i chemokiny Tlenek azotgu Enzymy lizosomalne i aktywne formy tlenu Neuropeptydy Zejście zapalenia ostrego ZAPALENIE PRZEWLEKŁE Rola makrofaga Zapalenia ziarniniakowe PATOMORFOLOGIA ZAPALENIA Zapalenie surowicze Zapalenie nieżytowe Zapalenie włóknikowe Zapalenie ropne Zapalenie krwotoczne Zapalenie zgorzelinowe Zapalenie wrzodziejące Zapalenie rzekomobłoniaste
WPROWADZENIE Zapalenie (inflammatio) jest nieswoistą, ale przewidywalną reakcją żyjących tkanek i całego ciała na uszkodzenie. Uszkodzenie może być spowodowane czynnikami chemicznymi, fizycznymi, drobnoustrojami albo wieloma innymi egzo - i endogennymi bodźcami uszkadzającymi, które zaburzają stan równowagi organizmu. Trzeba pamiętać, że: Zapalenie obejmuje serię zdarzeń unaczynionej tkanki łącznej wzajemnie współzależnych i powiązanych. Zapalenie jest więc procesem dynamicznym, który może ciągnąć się od kilku minut do dni, miesięcy czy lat. Zapalenie o nagłym początku i krótkim okresie trwania nazywane jest zapaleniem ostrym (inflammatio acuta). W przeciwieństwie do niego zapalenie przewlekłe
2
(inflammatio chronica) trwa dłużej. Później zobaczymy, że czas nie jest jedynym kryterium podziału na zapalenia ostre i przewlekłe. Zapalenie występuje tylko u organizmów wielokomórkowych zdolnych do odpowiedzi nerwowo-naczyniowej i komórkowej na uszkodzenie. System obronny istot jednokomórkowych i niższych zwierząt wielokomórkowych obejmuje fagocytozę, oddzielenie czynnika zapaleniotwórczego (np. uwięzienie w hemocytach), przerost części ciała lub organelli i wszelkie metody neutralizacji czynnika uszkadzającego. W przeciwieństwie tego, zapalenie jest skoordynowaną reakcją ciała, w której poprzednie mechanizmy są zachowane, ale, w której uczestniczą też nerwy, naczynia, komórki krwi i rozpuszczalne mediatory zapalenia. Głównym celem zapalenia jest ochrona przed uszkodzeniami i naprawa uszkodzeń. Jest to więc proces korzystny dla organizmu. Bez zapalenia infekcje przebiegałyby bez kontroli, a gojenie nie byłoby możliwe. Jednak uboczne skutki zapalenia mogą też uszkadzać organizm. Np. wysoka gorączka jest początkowo korzystna dla organizmu, ale zbyt wysoka gorączka może być przyczyną zgonu pacjenta. Czasem proces zapalny wymyka się spod kontroli i czyni więcej szkody niż dobrego. Np. gruźlica płuc wywołuje reakcję zapalną (ziarninową) tkanki płucnej, ale i martwicę. Może to objąć naczynie płucne i być przyczyną masywnego krwotoku. Inny przykład - reumatoidalne zapalenie stawów może prowadzić do unieruchomienia stawu etc. Zapalenie dotyczy tylko tkanek żywych. Martwicze i obumarłe tkanki nie mogą zmobilizować reakcji zapalnej. Np. zgorzelinowa stopa nie może ulec już zapaleniu. Stopa zgorzelinowa winna być amputowana, gdyż jest to zmiana nieodwracalna, a zapalenie toczy się nadal w tkankach przyległych do zgorzeli podsycane czynnikami uwalnianymi z martwej tkanki, wreszcie beztlenowe bakterie gnilne mogą szerzyć na tereny jeszcze nie objęte martwicą. Z punktu widzenia medycyny sądowej zapalenie jest “objawem życia”. Obecność histologicznych cech zapalenia stwierdzonego podczas sekcji zwłok jest dowodem tego, iż uszkodzenie ciała powstało za życia, gdyż po śmierci nie powstałaby reakcja zapalna wokół uszkodzenia. Zapalenie może być ogniskowe lub rozsiane. Tak np. czyrak (furunculus) jest zmianą lokalną. Można jednak ( u osób z obniżoną odpornością) chorować na mnogie czyraki rozsiane po ciele. Jest to tzw. zespół Joba - na pamiątkę biblijnego Joba, którego skóra była pokryta licznymi zmianami skórnymi. Zapalenie układowe obejmuje wiele narządów i jest np. charakterystyczne dla zapaleń immunologicznych takich jak toczeń rumieniowaty trzewny (lupus erythematosus visceralis). Posocznica (sepsis), polegająca na rozsiewie bakterii i ich toksyn
3
poprzez krew również jest zapaleniem systemowym. Posocznica zaczyna się jednak lokalnie w ognisku pierwotnym zakażenia bakteryjnego skąd bakterie dostają się do krwi. Posocznica jest też dobrym przykładem włączenia naczyń limfatycznych i węzłów chłonnych do zapalenia. Zapalenie ropne np. palca może szerzyć się drogami limfatycznymi do węzłów chłonnych dołu łokciowego i pachy a następnie ulegać uogólnieniu. Takie zajęte węzły chłonne są powiększone, bolesne, mikroskopowo widoczny w nich jest rozrost limfocytów z pomnożeniem centrów odczynowych i makrofagów wypełniających zatoki. W szczególnie ostrych zapaleniach widoczne są też nacieki ropne. Najbardziej jednak nawet ogniskowe zapalenie jest zawsze reakcją całego organizmu.
Ogólne objawy zapalenia. Szereg form zapalenia może być rozpoznany badaniem makroskopowym zajętych tkanek. Te zmiany są łatwo zauważalne w praktyce klinicznej. Badanie fizykalne pacjenta może ujawnić typowe objawy zapalenia skóry, błony śluzowej jamy ustnej, spojówek czy też narządów płciowych. Podczas zabiegu chirurgicznego widzimy zapalnie zmienione narządy wewnętrzne. Endoskopy wyposażone w światłowody lub sygnał cyfrowy umożliwiają nam zbadanie wielu narządów wewnętrznych. W końcu, w badaniu pośmiertnym zwłok również makroskopowo oceniamy zapalnie zmienione tkanki i narządy. Różne formy zapalenia nazwane są zazwyczaj w sposób opisowy. W terminologii zapaleń używa się końcówki -itis dodanej do łacińskiej nazwy narządu. Np. hepatitis to zapalenie wątroby, appendicitis to zapalenie wyrostka robaczkowego. Dalsze, dodatkowe określenia stosowane są z większą precyzją. Np. potransfuzyjne zapalenie typu B wątroby wskazuje, że choroba została nabyta poprzez transfuzję i jest wywołana wirusem B zapalenia wątroby. Każdy, kto choćby sparzył palec zna objawy zapalenia. Celsus (rzymski lekarz żyjący od 30 roku przed Chrystusem do 38 roku naszej ery) opisał cztery podstawowe objawy zapalenia: ◄calor (ocieplenie) ◄rubor (zaczerwienienie) ◄tumor (obrzmienie) ◄dolor (ból) Galenowi (inny rzymski lekarz żyjący od 130 do 200 roku naszej ery) przypisuje się dołączenie piątej kardynalnej cechy zapalenia przypomnianej w XIX w. przez Virchowa: ►functio laesa (uszkodzenie czynności).
4
Każdy, kto się przeziębił lub chorował na grypę zna ogólne objawy systemowe związane z zapaleniem. Najpospolitsza jest gorączka. Powstaje ona skutkiem sygnałów napływających z podwzgórza głównie pod wpływem interleukin 1 i 6 oraz TNF- (wydzielanych pod wpływem cytokin). Dochodzi do obkurczenia naczyń skórnych, „gęsiej skórki” i dreszczy oraz zmniejszenia pocenia się – akumuluje się ciepło. Przy spadku gorączki odwrotnie poszerzają się naczynia skórne, zwiększa się pocenie – oddajemy ciepło. W zapaleniach te same mediatory uwalniają tzw. białka ostrej fazy takie jak białko C-reaktywne, „serum amyloid albumin – SAA”, komplement i inne. Zapoczątkowują one reakcję stresową. Np. powodują obniżenie wydzielania wazopresyny, co powoduje zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego do ogrzania. Białka ostrej fazy działają też jako opsoniny (dzięki strukturze pentagonalnej przyczepiają się do błon mikrorganizmów) i unieruchamiają komplement. Chory jest śpiący, cierpi na brak apetytu, ma poczucie choroby. Bardzo często zapaleniu zwłaszcza bakteryjnemu towarzyszy leukocytoza – zwiększenie liczby granulocytów „wyrzucanych” z rezerwuaru szpikowego. Nieliczne choroby zakaźne np. dur brzuszny mogą przebiegać z limfopenią. W zapaleniach wirusowych może od początku występować limfocytoza. Eozynofilia charakterystyczna jest dla chorób alergicznych i pasożytniczych.
PATOGENEZA ZAPALENIA OSTREGO Patologia zapalenia pozostawała słabo poznana w ciągu wieków, aż do XIX wieku, kiedy to badania mikroskopowe pozwoliły na lepsze zrozumienie procesu zapalnego i wśród dyskusji między zwolennikami teorii humoralnej i zwolennikami teorii komórkowej wykrystalizował się współczesny pogląd na zapalenie (Tab. 3-1). Tab. 3-1. HISTORIA NOWOCZESNEGO UJĘCIA PATOGENEZY ZAPALENIA ______________________________________________________ 1793 – John Hunter – zapalenie jest reakcją mającą uzdrowić gospodarza 1839-1884 – Juliusz Conheim – opis reakcji naczyniowej w zapaleniu 1882 – Ilia Miecznikow – fagocytoza kolców róży przez amebocyty i bakterii przez granulocyty (teoria komórkowa) II połowa XIXw Paul Ehrlich teoria humoralna zapalenia 1908 – Mecznikow i Ehrlich otrzymują nagrodę Nobla
5
Sir Thomas Lewis – histamina jest mediatorem reakcji naczyniowej zapalenia ________________________________________________________ Dzisiaj wiemy, że zapalenie jest złożonym procesem, który od uszkodzenia tkanki wiedzie do naprawy, regeneracji lub bliznowacenia, a obejmuje: (1) zmiany naczyniowe prowadzące do zwiększenia przepływu krwi, (2) zmiany przepuszczalności ściany naczyniowej prowadzące do powstania wysięku, (3) odpowiedź ze strony krwinek białych i (4) uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów. Ryc. 3-1. Zmiany krążeniowe („symfonia naczyniowa”). Zmiany krążeniowe (hemodynamiczne) stanowią pierwszą odpowiedź organizmu na uszkodzenie. Zaczerwienienie i obrzęk skóry po klapsie lub policzku są typowymi przykładami takiej reakcji. Uraz mechaniczny pobudza nerwy, które przekazują sygnał do komórek mięśni gładkich tętniczek przedwłośniczkowych. Komórki mięśni gładkich działają jak zwieracze regulujące napływ krwi. Późniejszy rozkurcz komórek mięśni gładkich umożliwia zwiększony napływ krwi do włośniczek, co prowadzi do przekrwienia czynnego, zaczerwienienia, obrzmienia i ocieplenia tkanki. Ryc. 3-2. Pierwszą odpowiedzią tętniczki na bodziec uszkadzający jest jednak skurcz, który trwa zazwyczaj tylko kilka sekund. Po skurczu następuje rozkurcz tętniczki umożliwiający wypełnienie łożyska kapilarnego krwią tętniczą, co jak wspomniano powyżej daje, obrzmienie i ocieplenie przekrwionej tkanki. Ponieważ ciepła krew tętnicza napływa w dużej ilości, cała tkanka jest cieplejsza. Stan ten nazywa się przekrwieniem czynnym (hyperaemia activa). Napływ krwi poszerza naczynia włośniczkowe, które mają tylko komórki śródbłonkowe i błonę podstawną, nie mogą przeto aktywnie regulować napływu krwi. Zwiększone ciśnienie krwi przenosi się z włośniczek na żyłki powłośniczkowe, które również nie mogą się kurczyć. Szybkość przepływu krwi zmniejsza się dzięki poszerzeniu żyłek pokapilarnych i ucieczce płynu surowiczego z naczyń. Zwiększone ciśnienie krwi w kapilarach i żyłkach wymusza filtrację osocza przez ścianę naczynia do tkanek, prowadząc do obrzęku (obrzmienia), a następnie wysięku (exudatum). Wysięk zawiera bogatobiałkowe osocze, leukocyty i złuszczone lub zniszczone w trakcie zapalenia komórki miąższowe zajętego narządu.
6
Przepływ krwi w poszerzonych włośniczkach i żyłkach powłośniczkowych jest coraz wolniejszy, a sama krew coraz gęstsza, co powoduje w końcu zastój krwi (stasis). Pozlepiane w rulony erytrocyty i turbulentny przepływ krwi również przyczyniają się do ostatecznego zastoju tym bardziej, że zwiększa się skłonność do mikrozakrzepów. Zastój krwi w ciężkich uszkodzeniach występuje w kilka minut, w mniej ciężkich w 15-30 minut. Leukocyty ulegają marginacji i zaczynają się kontaktować ze śródbłonkiem naczyń. Wydłużone wypustki leukocytów zaczynają przylegać do komórek sródbłonkowych szczególnie w żyłkach pokapilarnych. Zachodzi to dzięki tzw. powierzchniowym molekułom adhezyjnym, które normalnie występują na powierzchni leukocytów i komórek śródbłonkowych w formie nieaktywnej. Podczas zapalenia powierzchniowe molekuły adhezyjne leukocytów i komórek śródbłonkowych są aktywowane przez rozpuszczalne mediatory zapalenia, z których najlepiej poznane są interleukiny. Małe ilości interleukin krążą normalnie we krwi. Stężenie interleukin wzrasta jednak w ognisku zapalenia. Rozpuszczalne mediatory zapalenia częściowo pochodzą z płytek krwi i leukocytów. Przyleganie leukocytów do komórek śródbłonkowych jest najczęstszym sygnałem do uwolnienia mediatorów zapalenia (“pocałunek leukocyta z komórką śródbłonkową uwalnia miazmaty Wschodu”). Płytki krwi powodują również zapoczątkowanie procesu krzepnięcia krwi. Nitki włóknika “zakotwiczają” leukocyty do ściany naczyniowej w miejscu uszkodzenia i zapalenia. Zmiany przepuszczalności ściany naczyniowej. Zwiększenie przepuszczalności naczyń w zapaleniu wiedzie do powstawania wysięku (exudatum). Przepuszczalność ścian włośniczek i żyłek powłośniczkowych zmienia się (zwiększa) w ognisku zapalenia głównie z powodu zmian w komórkach śródbłonkowych: Zwiększenie hydrostatycznego ciśnienia w przekrwionych naczyniach, szczególnie w żyłkach pokapilarnych (żyłki 20 – 60 m średnicy - przyjmuje się, że w żyłkach tych jest większa gęstość receptorów histaminowych) ze zmianami w zakresie połączeń między komórkami śródbłonkowymi (obkurczanie komórek śródbłonkowych), zwłaszcza pod wpływem histaminy, bradykininy i leukotrienów ułatwia przemieszczanie płynu i białek poza obręb naczyń. Utrata białka z naczyń (skutkiem zwiększonej przepuszczalności ściany naczyniowej) prowadzi do obniżenia ciśnienia osmotycznego w naczyniach i zwiększenia ciśnienia osmotycznego tkanek. Powoduje to gromadzenie płynu w tkance zapalnie zmienionej. Jest to najczęstszy i najszybszy mechanizm, bowiem szczególnie histamina działa natychmiast, ale jest to mechanizm krótkotrwały trwający 15 – 30 minut. Do tego dołączają się dalsze mechanizmy powstawania obrzęku i wysięku.
7
Już spowolnienie (lub ustanie) przepływu krwi prowadzi do niedoboru tlenu i substancji odżywczych w komórkach śródbłonkowych. Prowadzi to m.in. do reorganizacji cytoszkieletu komórek śródbłonkowych w kapilarach i w żyłkach pokapilarnych. Taki jest też skutek działania uwalnianych cytokin ( interleukina 1, tumor necrosis factor-, interferon- itp.) Przyleganie leukocytów i płytek krwi do komórek śródbłonkowych prowadzi do uszkodzenia komórek śródbłonkowych (uwalniane aktywne formy tlenu, enzymy proteolityczne) szczególnie w żyłkach pokapilanych i w kapilarach płucnych. Zwiększenie transportu przezkomórkowego (transcytosis), szczególnie w komórkach śródbłonkowych drobnych żyłek pod wpływem czynnika wzrostu naczyń (VEGF) i innych mediatorów zapalenia również przyczynia się do zwiększenia przepuszczalności naczyń. Zwiększone wydzielanie VEGF zachodzi też podczas gojenia z bujaniem nowych naczyniek od strony żyłek zbiorczych. Nowo powstające naczynia pozostają silnie przepuszczalne do momentu zróżnicowania nowych komórek śródbłonkowych i wytworzenia między nimi połączeń zwartych. Martwica komórek śródbłonkowych. W ciężkich uszkodzeniach (oparzenia, działanie chemikaliów czy silnych toksyn lub długotrwałe niedotlenienie) komórki śródbłonkowe tętnic, kapilarów czy żył mogą obumierać, co dramatycznie zwiększa przepuszczalność ściany naczynia. Niezupełnie jasny jest mechanizm opóźnionego zwiększenia przepuszczalności kapilarów i żył występujący w 2 – 12 godzin po uszkodzeniu, a trwający od kilku godzin do szeregu dni (miernego stopnia oparzenie, napromienianie, późna reakcja na nadmierne nasłonecznienie). Nie jest pewne czy jest to opóźniony efekt uprzednio uwalnianych cytokin czy też apoptozy uprzednio uszkodzonych komórek. Komórkowe aspekty zapalenia. Jednym z najważniejszych zdarzeń decydujących o sprawności procesu zapalnego jest dostarczenie leukocytów do miejsca uszkodzenia. To leukocyty pochłaniają czynniki uszkadzające, zabijają bakterie (i inne mikroorganizmy), rozkładają masy martwicze, niszczą obce antygeny. Leukocyty mogą też jednak niszczyć samą tkankę i spowodować przejście zapalenia w proces przewlekły. Dostarczenie leukocytów do miejsca uszkodzenia obejmuje szereg zdarzeń mających miejsce w świetle naczyń, przechodzenie leukocytów przez ścianę naczynia i migrację w tkance w kierunku uwalnianych czynników chemotaktycznych. Już w normalnych warunkach w obrębie małych żyłek krwinki czerwone okupują centralną część strumienia krwi spychając nieco na bok leukocyty. W zapaleniu prąd krwi szybko ulega zwolnieniu. Tym bardziej leukocyty spychane są na bok,
8
zaczynają chwilami przylegać do komórek śródbłonkowych („toczą się”). Przylegających leukocytów (na początku są to głównie granulocyty obojętnochłonne) jest coraz więcej i tworzą one całe szeregi („zbudowano chodnik obok jezdni”). Po ścisłym przylgnięciu leukocytów do komórek śródbłonkowych leukocyty wysuwają pseudopodia pomiędzy połączenia komórek śródbłonkowych i zaczyna się proces transmigracji (diapedesis). Po pokonaniu błony podstawnej żyłki zaczyna się wędrówka neutrofilów w tkance śródmiąższowej. Tak samo opuszczają naczynia inne granulocyty, limfocyty i monocyty. Przyleganie leukocytów do komórek śródbłonka naczyń zdeterminowane jest zmianami w ekspresji molekuł adhezyjnych obu typów komórek, które to molekuły adhezyjne są wzajemnie komplementarne. Molekuły adhezyjne należą do czterech rodzin: selektyn, immunoglobin, integryn i śluzo-podobnych glikoprotein. Tab. 3-2. MOLEKUŁY ADHEZYJNE LEUKOCYTÓW I KOMÓREK ŚRÓDBŁONKA molekuły adhezyjne śródbłonka P - selektyna
receptory leukocyta
funkcja
Sialyl-Lewis X PSGL-1 Ligand E–selektyny i PSGL-1 Integryny LFA-1 i Mac-1 Integryny VLA4 i LPAM-1 L-selektyna
Toczenie się leukocytów (granulocyty, limfocyty, monocyty)
Toczenie się i przyleganie do śródbłonka (granulocyty, monocyty i limfocyty T) ICAM-1 Przyleganie i transmigracja leukocytów VCAM-1 Przyleganie eozynofilów, limfocytów, monocytów GlyCam-1 i Zjawisko „homing” limfocytów w żyłkach pokapilarnych z wysokim CD34 „nabłonkowatym” śródbłonkiem i toczenie się neutrofilów i monocytów ICAM-1q i VCAM-1 należą do superrodziny immunoglobulin. PSGL-1= P-selectin glycoprotein ligand 1. Wg. Tucker Collins, Robbins: Pathologic Basis of Disease, wyd.VI. E - selektyna
Redystrybucja molekuł adhezyjnych. Przykładem jest P-selektyna, która normalnie w komórkach śródbłonkowych zawarta jest w błonie ziarnistości Weibel-Palade’a. Pod wpływem takich mediatorów zapalenia jak histamina, trombina, PAF (czynnik aktywacji płytek) P-selektyna przemieszczana jest do błony komórkowej i może wiązać się z błoną komórkową przylegającego leukocyta. Ponieważ proces ten wymaga tylko kilku minut przypuszcza się, że jest on najważniejszy w początkowym okresie „toczenia się” leukocytów. Indukcja ekspresji molekuł adhezyjnych na powierzchni komórki śródbłonkowej. Przykładem jest E-selektyna. Stymulacja takimi mediatorami zapalenia jak interleukina 1 i TNF- dochodzi do syntezy de novo E selektyny. Proces ten
9
zaczyna się z około 1-2 godzinnym późnieniem. E – selektyna wiąże się z powierzchnią neutrofilów, monocytów i niektórych limfocytów. Te same cytokiny indukują zwiększoną ekspresję ICAM-1 i VCAM-1 przez komórki śródbłonkowe. Zwiększona skłonność do przylegania. Najlepszym przykładem są tu integryny. Leukocyty wykazują ekspresję integryny LFA-1, jednakże nie wiąże się ona z ligandą ICAM-1 komórek śródbłonkowych. Dopiero po zmianach konformacyjnych LFA-1 skutkiem działania czynników chemotaktycznych (w tym chemokin) LFA-1 silnie wiąże się z ICAM-1. To wtedy dochodzi do ścisłego przylegania śródbłonka i leukocyta. Tak więc początkowo mamy do czynienia z aktywacją przez mediatory zapalenia komórek śródbłonkowych (wzmożona ekspresja E- i P-selektyn). Następnie podczas „toczenia się” leukocytów przy ścianie naczynia dochodzi do nietrwałych połączeń leukocytów i komórek śródbłonkowych (współdziałanie selektyn komórek śródbłonka z ich ligandą węglowodanową na leukocytach - głównie sialyl-Lewis X). Wreszcie, chemokiny powodują zmiany konformacyjne LFA-1 i dochodzi do ścisłego połączenia leukocyta i komórki śródbłonkowej. Dopiero wtedy możliwa jest transmigracja leukocyta na zewnątrz naczynia. Najlepszym dowodem znaczenia molekuł adhezyjnych są genetyczne wady polegające na braku tych molekuł. Zaburzenia przylegania leukocytów do komórek śródbłonkowych skutkują nawracającymi infekcjami. W niedoborze adhezji leukocytów typu I mamy niemożność syntezy łańcucha 2 występującego w integrynie LFA-1 i Mac-1. W niedoborze typu II mamy zaburzenie metabolizmu fukozy, co powoduje niedobór sialyl-Lewis X, ligandy dla E-selektyny. Fagocytoza. Granulocyty, które dotarły do bakterii (lub innych czynników chemotaktycznych) tracą swą mobilność i zaczynają uprzątać obcy materiał. Dzieje się to na drodze fagocytozy (od greckiego phagein, co znaczy jeść). Bakteria jest rozpoznawana jako obcy materiał przez pseudopodia wysuwane w ruchu pełzakowym przez granulocyta. Po rozpoznaniu dochodzi do przylegania granulocyta do bakterii. Intymność przylegania jest ułatwiana przez immunoglobuliny lub komplement działający jak opsoniny. Wiele leukocytów ma receptory dla fragmentu C3 komplementu i fragmentu Fc immunoglobulin. Te receptory współdziałają w przyleganiu granulocyta do bakterii. Wydłużające się wypustki granulocyta w końcu otaczają bakterię w inwaginacji błony komórkowej. Dochodzi więc do powstania nowej wakuoli. Wewnątrz
10
wakuoli bakteria jest zabijana przez czynniki bakteriobójcze uwalniane z cytoplazmy granulocyta. Z kolei wakuola ulega fuzji z lizosomami i ziarnistościami granulocyta, które uwalniają enzymy lityczne do wakuoli. Ta degranulacja granulocyta jest końcowym etapem walki z bakterią. Enzymy lizosomalne zabijają bakterię, jeśli nie została ona już poprzednio zabita, trawią ją i rozpuszczają do nieszkodliwych składników elementarnych. Głównym mechanizmem zabicia bakterii jest mechanizm tlenowy w skrócie podany w tab. 33. Leukocyty pozbawione mieloperoksydazy (np. makrofagi) nadal mogą zabijać bakterie, choć, mniej efektywnie i wolniej. Nadtlenek wodoru (powstały w wyniku działania oksydazy NADPH z konwersją anionu nadtlenkowego do H2O2) może być źródłem wolnego rodnika OH·. Mechanizm zabijania bakterii na drodze niezależnej od tlenu polega na działaniu białek (zasadowych) ziarnistości granulocytów. Są to: Białko kationowe ziarnistości granulocytów (bactericidal permeability – increasing protein), które aktywuje fosfolipazę otoczki bakterii. Degradacja fosfolipidów zwiększa przepuszczalność otoczki bakterii. Lizozym trawiący glikopeptydowy komponent otoczki bakterii. Laktoreryna – białko ziarnistości granulocytów wiążące żelazo. Białko kationowe eozynofilów, które jest mniej skuteczne w zwalczaniu bakterii, ale silnie odziaływuje toksycznie na pasożyty. Defenzyny – kationowe, bogate w argininę peptydy ziarnistości granulocytów, toksyczne dla bakterii i niektórych komórek ssaków.
Tab. 3-3. ZABIJANIE BAKTERII W MECHANIZMIE TLENOWYM 1. Fagocytoza (np. bakterii) pobudza zwiększony pobór tlenu, glikogenolizę i zwiększone utlenianie glukozy drogą poprzez heksozomonofosforan i tworzenie reaktywnych form tlenu. 2. Reaktywne formy tlenu powstają dzięki aktywacji oksydazy NADPH i tworzeniu anionu nadtlenkowego O2ˉ˙. 3. Anion nadtlenkowy ulega dysmutacji do nadtlenku wodoru.. 4. Sam nadtlenek wodoru w fagolizosomie nie wystarcza do pełnego, skutecznego zabicia bakterii. Konieczne jest dołączenie działania mieloperoksydazy (MPO) z ziarnistości azurofilnych granulocytów. 5. Mieloperoksydaza w obecności anionu chlorkowego tworzy z nadtlenku wodoru HOCl, związek silnie bakteriobójczy. Układ H2O2 – MPO – HOCl jest najsilniejszym systemem bakteriobójczym granulocytów.
11
6. Większość nadtlenku wodoru jest w końcu rozkładane przez katalazę, a część przez oksydazę glutationu. Rozpadłe bakterie są „dotrawiane” przez hydrolozy lizosomalne.
Ryc. 3-3. Fagocytoza. W zatoce węzła chłonnego widoczne monstrualnie powiększone makrofagi fagocytujące limfocyty (przypadek złośliwej histiocytozy z powiększeniem węzłów chłonnych i gorączką). nr 117 buraki 0026. Takie produkty uwalniane z leukocytów jak: enzymy lizosomalne aktywne formy tlenu pochodne kaskad kwasu arachidonowego (protaglandyny i leukotrieny) mogą silnie uszkadzać tkanki i śródbłonki naczyń doprowadzając do amplifikacji pierwotnego uszkodzenia przez czynnik zapaleniotwórczy. Do dalszej amplifikacji uszkodzenia i zapalenia mogą doprowadzić produkty monocytów/makrofagów co dokładniej opisano przy omawianiu zapaleń przewlekłych i chorób autoimmunizacyjnych. Tak więc leukocyty nacieku zapalnego same mogą stać się przyczyną uszkodzenia tkanek i dalszego procesu zapalnego. Uwalnianie enzymów lizosomalnych może np. zachodzić poprzez ulewanie z wakuoli fagocytarnej w momencie jej zamykania (mechanizm „regurgitacji”), poprzez ekspozycję do potencjalnie fagocytowalnego materiału ale o dużej powierzchni (np. depozyt immunologiczny w błonie podstawnej kłębuszka nerkowego – „sfrustrowana fagocytoza”), poprzez tzw. fagocytozę powierzchniową czy wreszcie po sfagocytowaniu czynników membranolitycznych (np. kryształki moczanów). Prawdopodobnie ziarnistości granulocytów mogą być też uwalniane w całości na drodze egzocytozy. Wiele granulocytów obumiera podczas walki z bakteriami ulegając apoptozie. Są one usuwane przez drenaż limfatyczny lub fagocytowane przez makrofagi. Nagromadzone natomiast, obumarłe i obumierające leukocyty zmieszane z enzymami uwolnionymi z ich ziarnistości i debris uszkodzonej tkanki tworzą razem ciągnący się lepki, żółty płyn nazywany ropą (pus). Zapalenia, w których tworzy się ropa nazywane są zapaleniami ropnymi (inflammatio purulenta lub inflammatio suppurativa). Krążenie bakterii ropotwórczych we krwi powoduje ropnicę (pyaemia) i powstawanie ropni przerzutowych. Krążenie bakterii i ich
12
jadów wywołuje posocznicę (sepsis, septicopyaemia). Przyczyną posocznicy mogą też być grzyby. Ryc. 3-4. Ropne zapalenie mięśnia sercowego. Naciek ropny z bardzo licznymi granulocytami rozpreparowuje i uszkadza mięsień sercowy. Nr 145 serce 0009 Ryc. 3-5. Posocznica grzybicza wywołana przez Aspergillus flavus. Odgałęzienie tętnicy wieńcowej serca w całości wypełnione jest grzybnią, która wnika też w ścianę tętnicy. Celowo przytaczam ten przykład, bowiem o możliwości grzybiczego pochodzenia posocznicy często zapominamy, a odsetek nierozpoznanych za życia przypadków jest zawstydzająco duży. Nr 159 P13 0006 Jest wiele przykładów zaburzeń czynności leukocytów. Z grubsza dzieli się je na zaburzenia przylegania leukocytów, zaburzenia fagocytozy i zaburzenia mechanizmu zabijania. Zaburzenia przylegania leukocytów już częściowo wspomniano. Zaburzenie przylegania typu 1 polega na niedoborze łańcucha 2 integryn (CD18). Upośledzone jest przyleganie leukocytów, ich rozpłaszczanie, fagocytoza i mechanizm zwiększenia metabolizmu tlenowego. Występują nawracające infekcje bakteryjne i zaburzenia gojenia ran. W zaburzeniu przylegania typu 2 występuje na powierzchni leukocytów) niedobór sialyl-Lewis X (węglowodanowy ligand dla selektyn śródbłonków). Niedobór genetyczny polega na mutacji fukosylotransferazy koniecznej dla wytworzenia brakującego ligandu. Klinicznie typ 2 zaburzenia przylegania ma łagodniejszy przebieg ale i tu występują nawracające infekcje. Zaburzenia fagocytozy. Przykładem jest tu zespół Chediak-Higashi (choroba autosomalna recesywna). Ten nie do końca poznany zespół polega na występowaniu nadmiernie dużych i nieregularnych ziarnistości leukocytów. Prawdopodobnie jest to wynikiem braku białka błonowego ziarnistości leukocytów odpowiedzialnego za przyczepienie (dokowanie) i fuzję ziaren. Mój brak pewności wynika z faktu i znam typowe obrazy ultrastrukturalne olbrzymich ziarnistości leukocytów, w których nie było pełnego obrazu klinicznego zespołu i odwrotnie. Występuje tu opóźnienie „wylewania” enzymów lizosomalnych do wakuoli fagocytarnych (ale też melanosomów – albinizm, komórek układu nerwowego – zaburzenia układu nerwowego i płytek krwi – skaza krwotoczna). Występuje skłonność do infekcji, a zmniejszona cytotoksyczność limfocytów T owocuje niedoborami immunologicznymi. Zaburzenia zabijania bakterii. Najważniejsza jest tu grupa zaburzeń wrodzonych nazywanych wspólnie przewlekłą chorobą ziarniniakową. Dzieci z tą chorobą mają skłonność do zakażeń. Genetycznie mutacje dotyczą systemu
13
oksydazy NADH. Najczęściej chodzi o związany z chromosomem X brak białka błonowego (gp91phox) i defekt autosomalny recesywny odpowiedzialny za brak dwóch komponent cytoplazmatycznych oksydazy (p41phox i p67phox). Trzeba też pamiętać, że zaburzenia czynności leukocytów i zabijania bakterii występować może w szeregu chorób nabytych. Tak jest z obniżeniem chemotaksji w uszkodzeniu termicznym, posocznicy, cukrzycy, nowotworach, niedoborach immunologicznych. W cukrzycy i po hemodializach mogą wystąpić zaburzenia przylegania leukocytów. W wyniszczeniu, zaburzeniach wchłaniania, posocznicy, anemii, białaczkach występują zaburzenia fagocytozy i zabijania bakterii.
Mediatory zapalenia. Poniżej podsumowano rolę chemicznych mediatorów zapalenia w trzech punktach: Mediatory zapalenia należą do dwóch zasadniczych kategorii - pochodzących z osocza i pochodzących z komórek. Mediatory pochodzące z osocza (układy kaskadowe) krążą normalnie we krwi w formie nieczynnej i muszą ulec uczynnieniu poprzez działanie aktywatora. Występują liczne specyficzne i niespecyficzne aktywatory. Wszystkie aktywatory mają swoje antyaktywatory utrzymujące stan równowagi. Mediatory pochodzące z komórek mogą być przygotowane (produkowane) i przechowywane w ziarnistościach płytek krwi i leukocytów, albo mogą być produkowane de novo “na żądanie”. Mediatory zgromadzone w ziarnach sekrecyjnych (np. histamina) uwalniane są szybko, podczas gdy inne (kaskady kwasu arachidonowego) wymagają czasu na wyprodukowanie i uwalniane są po tym okresie. W produkcji niektórych mediatorów zapalenia komórki mogą ze sobą współdziałać przekazując sobie półprodukty (lipoksyny). Mediatory zapalenia są biochemicznie heterogenne. Najważniejsze to aminy biogenne (np. histamina), peptydy (np. bradykinina, komplement) i pochodne kwasu arachidonowego (prostaglandyny i leukotrieny). Mediatory zapalenia są wielofunkcyjne (niektóre „są za, a nawet przeciw”) i wywierają rozliczne efekty na naczynia krwionośne, komórki zapalne i inne komórki organizmu. Najważniejsze funkcje z punktu widzenia mechanizmu zapalenia to skurcz i poszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie przepuszczalności naczyń, aktywacja komórek biorących udział w zapaleniu, chemotaksja, cytotoksyczność, uszkodzenie i degradacja tkanki, ból, gorączka.
14
Histamina. Bardzo wcześnie w zapaleniu naczynia stają się bardziej przepuszczalne z powodu działania amin biogennych takich jak histamina i z powodu uwalnianych polipeptydów takich jak bradykinina. Histamina, która uwalniania jest (czynniki fizyczne, reakcja anafilaktyczna, fragment C3a i C5a komplementu, cytokiny, neuropeptydy, czynniki uwalniane z leukocytów) z ziarnistości płytek krwi, komórek tucznych (mastocytów) i bazofilów, powoduje obkurczanie się komórek śródbłonkowych w żyłkach, przez co ściana żyłek staje się bardziej przepuszczalna dla osocza i krwinek mogących łatwiej wydostać się do tkanki. Efekt ten występuje bardzo szybko, ale też szybko mija (po około pół godziny), bowiem histamina jest rozkładana przez histaminazę. Jest to więc “reakcja natychmiastowa przejściowa”. W żołądku dodatkowym magazynem histaminy są komórki ECl. Uwalnianie histaminy nie tylko stymuluje komórki okładzinowe do produkcji kwasu, ale też reguluje przepływ krwi przez ścianę żołądka, jednak po masywnym uwolnieniu przyczynia się do uszkodzenia błony śluzowej (ostre zapalenie krwotoczne). Serotonina. Serotonina (o podobnym działaniu do histaminy) uwalniana jest z płytek krwi po ich agregacji (PAF, kolagen, ADP, trombina, kompleks immunologiczny) w miejscu uszkodzenia śródbłonka. Serotoninę zawierają też komórki enterochromafinowe. Bradykinina. Bradykinina powstaje w osoczu z prekursora, kininogenu pod wpływem działania kallikreniny. Bradykinina ma działanie poszerzające naczynia podobne do histaminy, ale działa wolniej (bradys po grecku znaczy wolno). Powoduje też skurcz mięśni gładkich i w skórze uczucie bólu. Powstawanie bradykininy w osoczu aktywuje czynnik Hagemana ( XII czynnik krzepnięcia krwi – czynnik XIIa stymuluje konwersję prekallikreniny do kallikreniny). Czynnik Hagemana jest też aktywatorem krzepnięcia śródnaczyniowego krwi i aktywatorem plazminogenu, a także aktywatorem systemu komplementu (dopełniacza). Widzimy, że ten ważny inicjator reakcji zapalnej (tak jak i reszta kaskady wewnątrz- i zewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi), współdziała w reakcji zapalnej, aktywuje szereg systemów biologicznych w krwi krążącej mogących oddziaływać na ściany naczyń i komórki zapalne dla zwielokrotnienia i utrzymania odpowiedzi na uraz. Bradykinina działa krótko, bo jest szybko rozkładana przez kininazę. Resztka jest rozkładana w płucach przez enzym konwertujący angiotenzynę. System komplementu (dopełniacza).
15
Innym ważnym źródłem mediatorów zapalenia jest system komplementu, składający się z szeregu białek aktywowanych w systemie kaskadowym, w którym jeden czynnika aktywuje następny. Białka komplementu mają numery od 1 do 9. Aktywacja komplementu zachodzi na dwóch drogach. Klasyczna droga polega na aktywacji komplementu przez kompleks antygen - przeciwciało powstający w reakcji immunologicznej. Aktywacja może też zajść po wpływem enzymów proteolitycznych, a w dnie pod wpływem kwasu moczowego. Alternatywna droga polega na aktywacji kaskady przez endotoksyny bakteryjne, grzyby, jad węży i niektóre inne substancje. W obu drogach efekt końcowy jest ten sam i polega na wytworzeniu kompleksu atakującego błony komórkowe. Enzymatyczny kompleks ataku błon komórkowych dosłownie boruje dziury w błonach komórkowych. Np. w niektórych anemiach hemolitycznych kompleks przedziurawia błony komórkowe erytrocytów prowadząc do ich lizy. Podczas kaskadowych reakcji komplementu tworzą się inne biologicznie czynne kompleksy. Te pośrednie kompleksy też odpowiedzialne są za szereg aspektów zapalenia. Co więcej kompleksy ulegają rozszczepieniu na fragmenty (np fragment C3a, C5b odpowiedzialne m. in. za zwyrodnienie włóknikowate i sygnały chemotaktyczne), które również są biologicznie czynne. Kolejne kompleksy komplementu i ich fragmenty wpływają na leukocyty, komórki śródbłonka, system krzepnięcia krwi, plazminogen i współuczestniczą w rozwoju zapalenia. Pochodne kwasu arachidonowego. Metabolity kwasu arachidonowego stanowią ważną grupę mediatorów zapalenia. Kwas arachidonowy pochodzi z fosfolipidów błon komórkowych, z których uwalniany jest przez działanie fosfolipazy. Kwas arachidonowy przetwarzany jest na drodze lipooksygenazowej, na której powstają leukotrieny, aktywne w chemotaksji i zwiększaniu przepuszczalności ściany naczyniowej. Leukotrieny powodują np. skurcz oskrzeli w astmie oskrzelowej i wstrząsie anafilaktycznym poprzez skurcz mięśni gładkich oskrzeli. Droga cyklooksygenazowa (obecnie wyróżnia się już dwie, a być może trzy formy cyklooksygenaz) wiedzie do powstania z kwasu arachidonowego prostaglandyn, prostacykliny i tromboksanu, które powodują poszerzenie naczyń krwionośnych. Tromboksan skumuluję agregację płytek krwi i powstawanie skrzepu, czemu przeciwdziała prostacyklina. Pochodne kwasu arachidonowego współuczestniczą we wszystkich etapach zapalenia i wytwarzane są w miejscu zapalenia w dużych ilościach z różnych źródeł. Proces wytwarzania prostaglandyn może być zahamowany przez aspirynę - inhibitora cyklooksygenazy. Przeciwzapalne działanie kortykosteroidów może być częściowo wytłumaczone zahamowaniem uwalniania z błon komórkowych kwasu arachidonowego poprzez zahamowanie aktywności
16
fosfolipazy. Kolejnymi metabolitami kwasu arachidonowego istotnymi dla procesu zapalnego są lipoksyny. Produkowane ona są częściowo dzięki możliwości wymiany półproduktów między płytkami krwi i granulocytami. Lipoksyny są kolejnymi związkami, które są „za a nawet przeciw. Hamują chemotaksję i adhezję granulocytów, ale stymulują adhezję monocytów. Lipoksyna XA4 poszerza naczynia krwionośne zmniejsza działanie obkurczające leukotrienu LTC 4. Ponieważ ilość lipoksyn jest odwrotnie proporcjonalna do ilości leukotrienów przypuszcza się ich wzajemnie przeciwstawną rolę regulacyjną w zapaleniu. PAF. Czynnik aktywujący płytki (ester acetylo-glicerolowy fosforylocholiny) powstający z fosfolipidów błon płytek krwi, leukocytów i komórek śródbłonka, działa za pośrednictwem receptora związanego z białkiem G. Powoduje on aktywację płytek krwi, skurcz naczyń i skurcz oskrzeli. W niezwykle małych stężeniach powoduje on natomiast poszerzenie i zwiększenie przepuszczalności żyłek, aktywację leukocytów ze zwiększeniem zużycia tlenu, ich chemotaksję i degranulację. PAF może więc zapoczątkować cały proces zapalny. W warunkach doświadczalnych np. wstrzyknięcie dootrzewnowe PAF wywołuje umiarkowane ostre zapalenie trzustki. Palenie papierosów generuje uwalnianie pochodnych PAF. Cytokiny i chemokiny. Cytokiny i chemokiny to białka produkowane głównie przez limfocyty i makrofagi, ale mogą też być wytwarzane przez wiele innych komórek. Są one istotne dla wielu reakcji immunologicznych, ale mają znaczenie także w ogólnej reakcji zapalnej. Monokiny to cytokiny produkowane przez monocyty, limfokiny to cytokiny produkowane przez limfocyty. Oba typy komórek produkują też inne cytokiny np. CSFs – colony stimulating factors – czynniki aktywujące wzrost niedojrzałych leukocytów. Interleukiny to duża rodzina cytokin produkowanych przez komórki hemopoetyczne i działających głównie na leukocyty. Wiele czynników wzrostu działa jak cytokiny i odwrotnie. Cytokiny dzieli się na 5 klas: cytokiny stymulujące hemopoezę (IL-3, IL-7, czynniki stymulujące wzrost komórek pnia, granulocytów, makrofagów). cytokiny stymulujące wzrost i czynność limfocytów (IL-2, IL-4, IL-10, TGF-) cytokiny związane z naturalną odpornością (TNF-, IL-1, IFN-, INF-, IL-6). Cytokiny te są bardzo ważne w zapaleniu i chyba najlepiej poznane. Cytokiny aktywujące komórki uczestniczące w zapaleniu, szczególnie makrofagi w immunologicznej odpowiedzi komórkowej (IFN-, TNF-, TNF-, IL-5, IL10, IL-12).
17
Chemokiny. Są to niskomolekularne białka (odróżnia się ich 4 klasy w zależności od reszt cysteinowych). Aktywują one leukocyty i stymulują chemotaksję. Unieruchomienie chemokin (przez związanie z proteoglikanami tkanki łącznej) uważa się za ważne w utrzymaniu gradientu chemotaktycznego potrzebnego dla rekrutacji i migracji leukocytów. Chemokiny działają też na fibroblasty i komórki hemopoetyczne. Chemokiny działają poprzez swoiste receptory powierzchniowe związane z białkiem G (to m. in. koreceptory wirusowe odpowiedzialne za wnikanie wirusa HIV do limfocytów CD4). Tlenek azotu. Tlenek azotu wytwarzany z L-argininy przy pomocy syntaz tlenku azotu jest ważnym mediatorem zapalenia zwłaszcza jako czynnik rozszerzający naczynia krwionośne. Tlenek azotu ponadto zmniejsza agregację płytek, hamuje funkcje mastocytów, zmniejsza rekrutację i migrację leukocytów w zapaleniu. Tlenek azotu jest ważny nie tylko w zapaleniu ostrym, ale też w fazie gojenia. Tak np. zwiększenie ilości wytwarzanego tlenku azotu przyspiesza ziarninowanie i gojenie wrzodu żołądka czy dwunastnicy i odwrotnie inhibitory syntaz tlenku azotu opóźniają gojenie. Z drugiej strony produkowany w makrofagach wolny rodnik z tlenku azotu może uszkadzać tkanki. Enzymy lizosomalne i aktywne formy tlenu. Enzymy lizosomalne uwalniane z leukocytów odgrywają ważną rolę w zapaleniu. Ich trawiące działanie zwiększając uszkodzenie tkanki wiedzie do nasilenia odczynu zapalnego. Podobnie wolne rodniki zarówno zwiększają uszkodzenie komórek śródbłonkowych jak i inaktywują antyproteazy czy wreszcie uszkadzają komórki miąższowe zajętego narządu. Neuropeptydy. Niektóre neuropeptydy np. substancja P są ważne nie tylko jako neurotransmitery, czy też związki odpowiedzialne za uczucie bólu, ale też stymulują one zwiększenie przepuszczalności naczyń.
18
Tab. 3-4. GŁÓWNE MEDIATORY ZAPALENIA POCHODZENIE z komórek
zawarte w ziarnistościach
utworzone ”na świeżo”
systemy kaskadowe czynnik XII białek pochodzących Hagemana z wątroby
MEDIATOR histamina serotonina enzymy lizosomalne
KOMÓRKI komórki tuczne, bazofile, płytki krwi płytki krwi neutrofile, makrofagi
prostaglandyny leukotrieny PAF aktywne formy tlenu tlenek azotu cytokiny
leukocyty, płytki krwi, śródbłonki leukocyty leukocyty, śródbłonki leukocyty makrofagi makrofagi, limfocyty, śródbłonki
układ krzepnięcia i fibrynolizy układ kinin (bradykinina)
układ komplementu anafilatoksyny (fragmenty C3a, C5a, C3b komplem.) kompleks ataku błon (C5b-9)
Zejście zapalenia ostrego Zapalenie ostre wraz z typowymi zmianami hemodynamicznymi, zmianami przepuszczalności naczyń, tworzeniem wysięku, rekrutacją leukocytów może pozornie sprawiać wrażenie chaosu. Jest to jednak jest to proces wysoko zorganizowany. Z uwagi jednak na mnogość czynników współodpowiedzialnych za obraz, kolejność zmian i przebieg zapalenia końcowy efekt zapalenia ostrego może być różny. Najkorzystniejsze jest pełne wygojenie bez pozostawienia śladów morfologicznych (restitutio ad integrum). Oby tak zawsze. W zapaleniach ropnych zniszczenie zajętej tkanki (przez enzymy lizosomalne granulocytów) i zgromadzenie wysięku ropnego wiedzie do powstania ropnia (abscessus).
19
Gojenie poprzez proces ziarninowania i zwłóknienie (organizacja wysięku, zejście zapalenia w narządach z nieodnawialnymi komórkami np. w mięśniu sercowym). Przejście zapalenia ostrego w przewlekłe. Może to być efekt niepełnego wygojenia zapalenia ostrego przy utrzymującym się uszkodzeniu tkanek, albo też jest to proces od początku przewlekły.
ZAPALENIE PRZEWLEKŁE (INFLAMMATIO CHRONICA) Zapalenie przewlekłe nie tylko określone jest przez długość trwania procesu zapalnego i odmienny od zapalenia ostrego skład nacieku komórkowego (przeważają makrofagi, limfocyty, plazmocyty). Ryc. 3-6 a,b. Zapalenie przewlekłe. a). Przewlekłe zapalenie maziówki stawu. Widoczny kosmkowy rozrost maziówki i przewlekły proces zapalny złożony z komórek jednojądrzastych. Nr 108 buraki0013. b). Przewlekłe zapalenie dziąsła. Widoczny przewlekły naciek zapalny z dużą liczbą limfocytów. nr109 buraki 0014. W zapaleniu przewlekłym aktywne zapalenie, uszkodzenie tkanki ( z ewentualną martwicą) i procesy gojenia zachodzą równocześnie. Powstaje samonapędzający się mechanizm kolejnych faz uszkodzenia i reakcji zapalnej, z którego organizm nie potrafi się wyzwolić. Taki jest mechanizm wielu ciężkich, przewlekłych chorób (np. reumatoidalne zapalenie stawów i inne systemowe choroby autoagresyjne, gruźlica, kiła, śródmiąższowe choroby płuc chociażby pylice, przewlekłym procesem zapalnym jest miażdżyca etc.). W zapaleniu przewlekłym w nacieku zapalnym przeważają makrofagi, limfocyty i często plazmocyty. Widoczne jest nie tylko uszkodzenie tkanki, ale gojenie przebiega z tworzeniem ziarniny (zapalenia wytwórcze), tworzeniem nowych naczyń i proliferacji fibroblastów, a w końcu do włóknienia (fibrosis) i bliznowacenia (cicatrisatio). Węzłową komórką w zapaleniu przewlekłym jest makrofag. W zapaleniu ostrym akumulacja makrofagów w miejscu zapalenia zachodzi w około 48 godzin, jednakże po ustaniu ostrego procesu zapalnego makrofagi albo obumierają, albo przechodzą drogą naczyń chłonnych do węzłów chłonnych. W zapaleniu przewlekłym skutkiem różnych mechanizmów utrzymuje się rekrutacja i akumulacja makrofagów w miejscu zapalenia. Największym źródłem zgromadzonych makrofagów jest stale utrzymujący się proces chemotaksji pod wpływem fragmentu C5a komplementu, chemokin produkowanych przez aktywowane makrofagi (zamknięte koło patogenetyczne),
20
czynniki wzrostu, produkty rozpadu włóknika (fibrynopeptydy), czy też kolagenu. Lokalna proliferacja makrofagów dawniej była negowana, ale obecnie wiadomo, że może zachodzić np. w płytce miażdżycowej. Zgromadzone makrofagi unieruchamiane są w ognisku zapalenia poprzez cytokiny, (macrophage inhibitory factor). Makrofagi aktywowane w procesie zapalnym produkują cały szereg (kilkadziesiąt) czynników biorących udział w zapaleniu i obronie przed czynnikami szkodliwymi, ale też innych czynników mogących uszkadzać komórki i tkanki (patrz też rozdział o immunopatologii).
Ryc. 3-7. Efekty aktywacji makrofaga. W zapaleniu przewlekłym biorą też udział inne komórki, np. limfocyty, przy czym współuczestniczą one zarówno w procesach immunologicznych jak i nieimmunologicznych zapalenia. Stymulowane przez monocyty/makrofagi same je zwrotnie aktywują zamykając samonapędzające się koło zapalenia przewlekłego. Mastocyty, bazofile i eozynofile biorą udział w reakcjach alergicznych, ale też eozynofile zaangażowane są w zwalczaniu pasożytów (zasadowe białko ziarnistości eozynofilów jest toksyczne dla pasożytów). W wielu zapaleniach przewlekłych nadal współuczestniczy duża liczba granulocytów obojętnochłonnych.
Zapalenia ziarniniakowe. Zapalenia ziarniniakowe są wyrazem udziału w procesie zapalnym reakcji immunologicznej nadwrażliwości typu późnego (komórkowego). Dawniej zapalenia takie nazywano swoistymi ze względu na charakterystyczny obraz mikroskopowy z tworzeniem ziarniniaków. Ziarniniak = ziarnina uformowana w formę guzka, a czasem sporego guza. Wyróżniamy ziarniniaki dookoła ciała obcego. Takim jest np. ziarniniak dookoła szwów chirurgicznych, czy też wokół ziaren talku (w jamie otrzewnej po zabiegu chirurgicznym, lub np. w płucach u narkomanów). Częsty u nas (ze względy na rozprzestrzenienie próchnicy zębów) jest ziarniniak okołowierzchołkowy zęba związany z przejściem „leczonego” zapalenia miazgi na otoczenie korzenia zęba. Ziarniniak taki zawiera prócz typowej ziarniny komórki olbrzymie dookoła ciała obcego. Ryc. 3-8. Ziarnina olbrzymiokomórkowa. Widoczne liczne wielojądrzaste komórki olbrzymie w ziarniniaku okołowierzchołkowym zęba. nr 88. P1-4inne, 0036.
21
Drugim typem jest ziarniniak nabłonkowatokomórkowy powstający na drodze immunologicznej. Makrofagi po pochłonięciu czynnika sprawczego (np. bakterii gruźlicy) prezentują pochłonięte antygeny limfocytom T. Te nie tylko aktywują dalsze limfocyty T (poprzez IL-2), ale też produkują interferon , który powoduje zmianę morfologii i czynności makrofagów zmieniając je w tzw. komórki nabłonkowate. Makrofagi takie mają obfitą cytoplazmę i mniej już są skłonne do fagocytozy, za to produkują cała gammę cytokin. Niektóre z makrofagów tworzą komórki olbrzymie tzw. komórki Langhansa. Skupienie komórek nabłonkowatych, z obecnością (lub bez) komórki olbrzymiej i peryferycznie rozmieszczonych limfocytów tworzy drobny guzek nazywany gruzełkiem (tuberculum- jest on nieco poniżej granicy widzialności gołym okiem, widać dopiero skupienie dwóch czy trzech gruzełków). Ryc 3-9. Gruzełek gruźliczy. Widoczne skupienie komórek nabłonkowatych o wydłużonych przecinkowatych jądrach i komórka olbrzymia Langhansa. nr 43 Płuca 0030. Sztandarowym przykładem występowania gruzełków i zapalenia ziarniniakowego jest gruźlica. W gruźlicy gruzełek w centralnych częściach ulega martwicy serowatej (caseificatio). Obecnie wiemy, że prócz gruźlicy zapalenia ziarniniakowe z tworzeniem gruzełków jednak bez serowacenia zdarzają się w całej grupie zapaleń tzw. gruźliczo-podobnych. Zaliczamy tu niektóre choroby zakaźne (np. trąd, kiła, choroba kociego pazura, zapalenie węzłów chłonnych krezkowych, tularemia, rodoncjoza i inne choroby odzwierzęce), sarkoidozę (o nieznanym czynniku etiologicznym), ale też berylozę. W każdym więc przypadku winniśmy dążyć do sprecyzowania czynnika etiologicznego, uzupełniając badanie morfologiczne badaniami serologicznymi, wyhodowaniem bakterii, lub techniką PCR czy hybrydyzacji in situ.
PATOMORFOLOGIA ZAPALENIA. Dla celów dydaktycznych dzieli się też zapalenia na uszkadzające, wysiękowe i wytwórcze w zależności od tego, która faza zapalenia przeważa w obrazie makroskopowym. Zapalenia wysiękowe dzieli się z kolei na podtypy zależnie od rodzaju wysięku (surowiczy, nieżytowy, włóknikowy, ropny, krwotoczny, posokowaty. Zapalenie surowicze.
22
Zapalenie surowicze (inflammatio serosa) uważane za najlżejszą formę zapalenia charakteryzuje wysięk surowiczy. Jest to płyn wodojasny, podobny do osocza, z niewielką tylko liczbą komórek zapalnych. Zapalenie surowicze jest też wstępną fazą większości zapaleń. W zapaleniu płuc jest to jasny białkowy płyn w pęcherzykach płucnych z niewielką domieszką komórek. W miarę postępu procesu zapalnego ilość komórek zapalnych i nitek włóknika narasta. Jeśli jednak pozostawimy wcześnie rozpoznanie i zastosujemy skuteczne leczenie to przerwiemy proces zapalny we wczesnym stadium, w fazie zapalenia surowiczego, a wysięk surowiczy ulegnie szybko resorpcji. Zapalenie surowicze jest typowe dla wielu zapaleń wirusowych. Dobrym przykładem są tu pęcherzyki surowicze tworzące się na wardze w zakażeniu wirusem opryszczki. Choroby autoimmunizacyjne zajmujące błony surowicze są też zapaleniami surowiczymi. Surowicze zapalenia osierdzia, opłucnej, czy otrzewnej charakteryzują się nagromadzeniem jasno-żółtego przejrzystego płynu w jamach surowiczych. Obrzmienie stawu wtórne do akumulacji płynu w jamie stawowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest najczęstszym zaburzeniem autoimmunologicznym. Innym przykładem zapalenia surowiczego to pęcherze skórne w oparzeniu II stopnia. Wysięk surowiczy łatwo się resorbuje i jeśli znikną czynniki zapaleniotwórcze zmiana goi się bez trwałych następstw. Zapalenie nieżytowe (inflammatio catarrhalis) to zapalenie surowicze błon śluzowych z domieszką śluzu. Wszyscy znamy „katar nosa”. Ryc. 3-10. Nieżytowe zapalenie oskrzela (bronchitis catarrhalis). Światło oskrzela wypełnione jest treścią śluzową z domieszką komórek zapalnych i złuszczonych nabłonków oskrzelowych i makrofagów płucnych. Nr 110 buraki 0015 Zapalenie włóknikowe (inflammatio fibrinosa). Zapalenie włóknikowe charakteryzuje wysięk bogaty we włóknik. Włóknik powstaje z polimeryzacji fibrynogenu, który jest jednym z największych białek osocza. W przeciwieństwie do wysięku surowiczego, w którym występują głównie albuminy i immunoglobuliny przedostające się do wysięku z surowicy przez nieuszkodzoną lub niewiele uszkodzoną ścianę naczynia, przedostawanie się włóknika wymaga większych uszkodzeń naczyniowych. Tak więc wysięk włóknikowy jest wskaźnikiem stosunkowo cięższego procesu zapalnego.
23
Zapalenie włóknikowe jest pospolite w zapaleniach bakteryjnych, np streptokokowe zapalenie gardła, bakteryjne zapalenie płuc itp. W gruźliczym zapaleniu osierdzia powierzchnia serca pokryta jest szarawo-żółtym nalotem. Włóknik może tworzyć mostki między osierdziem i nasierdziem doprowadzając z czasem do zrostów. Wysięk włóknikowy nie resorbuje się tak łatwo jak wysięk surowiczy. Makrofagi nadtrawiają włóknik i skrzepy krwi. Do wysięku mogą wrastać naczynia. Doprowadza to do “organizacji” wysięku. Makrofagi wysięku stymulują ponadto wrastanie fibroblastów do wysięku, które powodują rozrost tkanki łącznej. Ta tkanka łączna zarasta jamy w narządach (np zwłóknienie pozapalne płuc) lub na ich powierzchni (zrosty opłucnej, osierdzia, jamy otrzewnej). Całkowite zarośnięcie worka osierdziowego (pericarditis contrictiva) wiedzie do niewydolności krążenia z utrudnienia nawrotu żylnego do serca i upośledzenia skurczów mięśnia sercowego. Zapalenia ropne (inflammatio purulenta). Zapalenie ropne, ( w którym wysięk jest ropą) powodowane jest najczęściej obecnością bakterii ropotwórczych takich jak streptokoki i stafylokoki. Jak wspomniano powyżej ropa jest gęstym żółtawym płynem zawierającym bardzo liczne obumarłe i obumierające neutrofile oraz debris martwej tkanki. Ropa jest bogata w enzymy lityczne uwolnione z granulocytów, zniszczonych komórek i bakterii. Wysięk, który jest równocześnie bogaty we włóknik jest wysiękiem włóknikowo-ropnym, a całe zapalenie nazywa się zapaleniem włóknikoworopnym. Ryc. 3-11 a,b,c,d. Zapalenia ropne. a).Obraz makroskopowy zapalenia opon mózgowych. W oponach wzdłuż naczyń widoczne nagromadzenie żółtawej treści ropnej. b). Mikroskopowo zapalenie opony miękkiej widoczne jako nagromadzenie wysięku ropnego w oponach. c). Ropne zapalenie wyrostka robaczkowego. Widoczny wysięk ropny w ścianie wyrostka wylewający się do światła wyrostka. d). Zapalenie ropne o dłuższym czasie trwania. Prócz typowego dla ropy nagromadzenia granulocytów widoczne liczne resorbcyjne komórki ksantomatyczne. Makro (604) i mikro zapalenie opon mózgowych (CD 106), ropne zapalenie wyrostka robaczkowego (CD107) i przewlekłe ropne zapalenie z kom ksanto (CD 111 – wszystko buraki.) Ropa może gromadzić się na błonie śluzowej (ropotok), w skórze (w mieszku włosowym - czyrak) lub w narządach wewnętrznych. Nagromadzenie ropy
24
wewnątrz narządu nazywa się ropniem (abscessus). Centrum ropnia wypełnia ropa. W przewlekłym ropniu obwód złożony jest z torebki z tkanki ziarninowej i włóknistej. Ropień nie goi się samoistnie i winien być ewakuowany chirurgicznie. Duże ropnie mają tendencję do pękania i tworzenia zatoki (sinus) lub przetoki (fistula). Nagromadzenie ropy w uprzednio istniejącej jamie nazywa się ropniakiem (empyema). Np ropniak pęcherzyka żółciowego powstaje, jeśli ropa nie jest drenowana przez drogi żółciowe. Ropniak opłucnej oznacza nagromadzenie ropy w opłucnej, a ropniak stawu nagromadzenie ropy w jamie stawowej. Proces ropny toczący się bez ostrych granic wyznaczonych przez ziarninę i tkankę włóknistą i obejmujący różne warstwy danego narządu nazywa się ropowicą (phlegmone). Taką ropowicą jest popularny zastrzał (panaritium), powstający klasycznie na dłoniowej powierzchni i opuszce palców rąk po ukłuciu, zanokcica (paronychia) tocząca się w łożysku paznokcia, ale też ropowicze zapalenie wyrostka robaczkowego, które szybko może doprowadzić do pęknięcia zropiałego wyrostka i rozlanego ropnego zapalenia otrzewnej. Zapalenie krwotoczne (inflammatio haemorrhagica) polega na domieszce krwi do wysięku i jest wyrazem cięższego uszkodzenia naczyń w zapaleniu. Takie krwotoczne zmiany mogą towarzyszyć np. zapaleniu płuc w grypie. Zapalenie zgorzelinowe albo zgorzel (gangraena, inflammatio gangraenosa vel ichorosa) wywołane jest bakteriami beztlenowymi, gnilnymi. Zgorzelinowe zapalenie miazgi zębowej, czy też zgorzelinowe zapalenia wyrostka robaczkowego czy pęcherzyka żółciowego to pospolite przykłady takich zmian. Zapalenie wrzodziejące. Zapalenie wrzodziejące (inflammatio ulcerativa) powstaje na powierzchni skóry lub błon śluzowych. Owrzodzenie jest miejscem pozbawionym wyściółki nabłonkowej. Może jednak drążyć w głąb. Taki jest np. wrzód trawienny żołądka czy dwunastnicy, który nie leczony może doprowadzić do perforacji ściany i rozlanego zapalenia otrzewnej. Ryc. 3-12. Dno owrzodzenia skóry. Widoczne masy martwicze i tkanka ziarninowa. Nr 91P1-4inne 0013.
25
Zapalenie rzekomobłoniaste (inflammatio pseudomembranosa). Zapalenie rzekomobłoniaste jest szczególną formą zapalenia wrzodziejącego połączonego z równoczesnym zapaleniem włóknikowo-ropnym. Ropa, włóknik i debris komórkowe z obumarłych fragmentów błony śluzowej tworzą wspólnie wymieszaną błonę pokrywającą owrzodzenie. Tak dzieje się np. w jelicie grubym pod wpływem bakterii beztlenowej Clostridium difficile. Rozrost tej bakterii (np. w wyniku zniszczenia innych bakterii przez antybiotyki) może objąć całe jelito grube. Zapalenie rzekomobłoniaste to również zapalenie krtani lub gardła w dyfterycie wywołanym przez Corynebacterium diphtheriae. Usunięcie białawego strupa odsłania owrzodziałą, siąpiącą krwią powierzchnię błony śluzowej. Ryc. 3-13.
