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BIOCHIMICA MEDICA Strutturale, metabolica e funzionale Dello stesso Editore ADAMO/COMOGLIO/MOLINARO/SIRACUSA/ZIPARO – Istologia per le lauree triennali ALESCIO – Biologia dinamica AMEND/MUNDY/ARMOLD – Chimica generale, organica e biologica ARIENTI – Le basi molecolari della nutrizione ARIENTI – Un compendio di biochimica ARIENTI/FIORILLI – Biochimica dell’attività motoria ATKINSON – Introduzione alla psicologia di Hilgard ATTENA – Epidemiologia preventiva AYALA/LISI/MONFREGOLA – Malattie cutanee e veneree BROWN – Genetica molecolare BRUNI/NICOLETTI – Dizionario di erboristeria e di fitoterapia CABRAS/MARTELLI – Chimica degli alimenti CANUTO/TOVO – Medicina legale e delle assicurazioni CAO/DALLAPICCOLA/NOTARANGELO – Malattie genetiche: molecole e geni CARLSON – Fisiologia del comportamento CHIARANDA – Urgenze ed emergenze: Istituzioni COOPER/HAUSHAN – La cellula: un approccio molecolare COZZANI/DAINESE – Biochimica degli alimenti e della nutrizione D’AMICO – Chirurgia generale D’ISCHIA – La chimica organica in laboratorio DE MARCO/CINI – Principi di metodologia biochimica DE NEGRI – Neuropsichiatria infantile DEL GAUDIO – Anatomia chirurgica e corso di operazioni DEWICK – Chimica, biosintesi e bioattività delle sostanze naturali DIZIONARIO MEDICO ENCICLOPEDICO – illustrato a colori ESPOSITO – Anatomia Umana (3 voll.) EVANGELISTI/RESTANI – Prodotti dietetici – Chimica, tecnologia ed impiego FANTONI/BOZZARO/DEL SAL/FERRARI/TRIPODI – Biologia cellulare e genetica FESSENDEN/FESSENDEN – Chimica organica FOYE – Chimica farmaceutica FRADÀ – Semeiotica medica nell’adulto e nell’anziano FUMAGALLI/CAVALLOTTI – Anatomia Umana Normale FURLANUT – Farmacologia: principi e applicazioni GANONG – Fisiologia medica GARRETT/GRISHAM – Principi di biochimica + DVD GILMAN/NEWMAN – Neuroanatomia e Neurofisiologia GREENSPAN/FORSHAM – Manuale di endocrinologia clinica (n. ed.) JANEWAY/TRAVERS/WALPORT/ SHLOMCHIK – Immunobiologia (N. ed.) JAWETZ – Microbiologia medica KATZUNG – Farmacologia generale e clinica KATZUNG/TREVOR – Farmacologia: quesiti a scelta multipla e compendio della materia LARIZZA – Trattato di medicina interna (n. ed) Vol. I – Generalità. Immunologia clinica. Malattie del sangue e degli organi emolinfopoietici. Malattie della milza Vol. II – Malattie infettive Vol. III – Malattie delle ghiandole endocrine, del metabolismo e della nutrizione Vol. IV – Malattie del sistema scheletrico, reumatiche e del connettivo, malattie da agenti chimici e da agenti fisici. Malattie ORL, dermatologiche e ginecologiche di interesse internistico Vol. V – Malattie dell’apparato respiratorio e del mediastino Vol. VI – Malattie del cuore e dei vasi (2 tomi) Vol. VII – Malattie del rene, delle vie urinarie e dell’apparato genitale maschile Vol. VIII – Malattie del canale digerente Vol. IX – Malattie del fegato, delle vie biliari e del pancreas Vol. X – Malattie del sistema nervoso LAURENCE/CARPENTER – Dizionario di Farmacologia MAFFEI – Biochimica vegeta MANDELL – Atlante a colori delle malattie infettive MANGIA/BEVILACQUA – Basi biologiche dell’attività psichica MARINELLI/LIGUORI/MONTEMARANO/ D’AMORA – Igiene, medicina preventiva e sanità pubblica MARIUZZI – Anatomia patologica MASTERTON/HURLEY – Chimica: principi e reazioni MAZZI – Tecniche istologiche e istochimiche McMURRY – Chimica organica MEDURI/NOTARIO – Diagnostica clinica interattiva su CD–ROM + testo-guida MEZZOGIORNO – Compendio di Anatomia Umana MEZZOGIORNO/ESPOSITO e coll. – Anatomia dell’Uomo MICHELIN LAUSAROT/VAGLIO – Stechiometria per la chimica generale NORMAN/COXON – Sintesi organiche PEARSE – Istochimica PONTICELLI/USAI – Chimica generale ed inorganica con elementi di chimica organica PONTIERI – Patologia e fisiopatologia generale per le lauree sanitarie PONTIERI/RUSSO/FRATI – Patologia generale (I e II) RHOADES – Fisiologia generale e umana ROHEN/YOKOCHI/LUTJEN DRECOLL – Atlante a colori di Anatomia umana RUBINI – Elementi di fisiologia per le lauree sanitarie SAMAJA – Corso di biochimica per le lauree sanitarie SANTAGADA/CALIENDO – Peptidi e peptidomimetici SAVELLI/BRUNO – Analisi chimico farmaceutica SENATORE – Biologia e botanica farmaceutica SORRENTI/VANELLA - Aspetti molecolari dell’apoptosi e ruolo fisiopatologico VIGUÉ MARTÍN – Grande atlante di anatomia umana descrittiva e funzionale. Nozioni di istologia e di patologia WARDLE – Say Ah 1: Basic english for medical studies WARDLE – Say Ah 2: Graded reading passages for medical studies WAXMAN – Neuroanatomia clinica SILIPRANDI & TETTAMANTI BIOCHIMICA MEDICA Strutturale, metabolica e funzionale IV Edizione interamente rielaborata a cura di G. TETTAMANTI già Professore Ordinario di Biochimica Sistematica Umana, Dipartimento di Chimica, Biochimica e Biotecnologie per la Medicina Università degli Studi di Milano Con la collaborazione di L. AVIGLIANO, C. BALDUINI, F. BUSSOLINO, P. CHIARUGI, D. CONDORELLI, G. DE LUCA, A. GIULIANI, G. GORACCI, C. GUARNIERI, M. MACCARRONE, E. MONTI, A. PASSI, A. PRINETTI, L. RIBONI, V. ZARA Tutti i diritti sono riservati. È VIETATA PER LEGGE LA RIPRODUZIONE IN FOTOCOPIA E IN QUALSIASI ALTRA FORMA È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione scritta dell'Editore. Ogni violazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali. ISBN 978-88-299-2083-9 Stampato in Italia © 2011, by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova Collaboratori Prof.ssa Luciana Avigliano Dipartimento di Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche Università di Roma Tor Vergata Prof. Carlo Guarnieri Dipartimento di Biochimica “G. Moruzzi” Università degli Studi di Bologna Prof. Cesare Balduini Dipartimento di Biochimica Università di Pavia Prof. M. Maccarrone Dipartimento di Scienze Biomediche Comparate Università degli Studi di Teramo Prof. Federico Bussolino Dipartimento di Scienze Oncologiche Università degli Studi di Torino Prof. Eugenio Monti Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche Univesità degli Studi di Brescia Prof.ssa Paola CHIARUGI Dipartimento di Scienze Biochimiche Università degli Studi di Firenze Prof. Alberto Passi Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche Università dell’Insubria - Varese Prof. Daniele Condorelli Dipartimento di Scienze Chimiche Città Universitaria Università degli Studi di Catania Prof. Alessandro Prinetti Dipartimento di Chimica, Biochimica e Biotecnologie per la Medicina Università degli Studi di Milano Prof. Giancarlo De Luca Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche Università dell’Insubria - Varese Prof.ssa Laura Riboni Dipartimento di Chimica, Biochimica e Biotecnologie per la Medicina Università degli Studi di Milano Prof.ssa Attilia Giuliani Dipartimento di Chimica, Biochimica e Biotecnologie per la Medicina Università degli Studi di Milano Prof. Vincenzo Zara Dipartimento Scienze e Tecnologiche biologiche e ambientali Università del Salento Prof. Gianfrancesco Goracci Dipartimento di Medicina Interna Sezione di Biochimica Università di Perugia Prefazione alla IV edizione Sono trascorsi sei anni dalla uscita della III Edizione della “Biochimica medica” di Siliprandi-Tettamanti. In questo periodo lo scenario dell’organizzazione dei servizi sanitari e della pratica professionale medica è sensibilmente cambiato, con crescente attenzione alla tutela della salute, alla prevenzione, alla massima razionalità dell’intervento terapeutico, alle applicazioni biotecnologiche in medicina e al coinvolgimento responsabile del cittadino. Ciò ha avuto ovvie ripercussioni sui processi formativi, in dinamica evoluzione, e sull’aggiornamento continuo delle figure professionali che operano nel campo medico-sanitario. Da qui la necessità anche per quanto attiene un singolo corso di studio, la biochimica, non solo di un aggiornamento corrispondente all’impetuoso ampliamento delle conoscenze nel settore, ma anche, e soprattutto, di una sempre più stretta integrazione sinergica con le altre discipline, in modo da fornire allo studente in formazione le basi per la più corretta interpretazione fisiopatologica della malattia. Il Prof. Siliprandi, che della visione medica della biochimica è stato cultore attento e illuminato propugnatore, ci ha lasciato da tempo. La sua impostazione, di immutata modernità, è però rimasta viva ed ispiratrice. Essa è stata costantemente seguita nella elaborazione del testo, si spera con sufficiente efficacia. Pertanto il testo è sempre “SiliprandiTettamanti”. Si è deciso, nell’intento di dare linearità all’apprendimento, di mantenere l’impostazione classica dell’insegnamento della biochimica, e cioè di partire dalle molecole per arrivare alle funzioni. Donde la suddivisione del testo nella “Biochimica strutturale”, “Biochimica metabolica” e “Biochimica funzionale”, avendo cura, pur nella necessaria concisione, di trattare sia gli aspetti funzionali che sono propri di tutte le cellule, sia di quelli che sono prerogativa dei sistemi più altamente specializzati, e sono presenti nell’uomo. Degli intimi meccanismi chimici delle reazioni è fornito solo qualche esempio, allo scopo di non appesantire eccessivamente il processo formativo ed evitare disaffezione. È stato possibile mantenere questa impostazione ed estendere il campo d’azione solo grazie alle alte competenze e alla preziosa collaborazione dei Colleghi Professori L. Avigliano, C.Balduini, F. Bussolino, P. Chiarugi, D. Condorelli, G. De Luca, A. Giuliani, G. Goracci, C. Guarnieri, M. Maccarrone, E. Monti, A. Passi, A. Prinetti, L. Riboni e V. Zara. A tutti loro va la mia più sentita gratitudine. Questa IV Edizione è proposta, come le edizioni precedenti, agli studenti che hanno scelto percorsi formativi nell’area delle scienze della salute dell’uomo, ed anche a professionisti di questa area che vogliano aggiornarsi su più recenti acquisizioni in campo biologico-molecolare e riceverne stimoli per una più efficace pratica professionale, Sarò molto grato a studenti e docenti che vogliano segnalarmi inevitabili errori ed imprecisioni di cui mi assumo la piena responsabilità. Esprimo poi il mio più ampio apprezzamento alla Piccin Nuova Libraria per la fattiva e paziente collaborazione usata durante la non poco impegnativa preparazione del testo. Infine un grazie affettuoso va a Luisa, mia moglie, la cui amorevole comprensione e abilità informatica ha consentito che l’opera giungesse alla conclusione. Milano, Aprile 2011 GUIDO TETTAMANTI Indice generale BIOCHIMICA STRUTTURALE Capitolo 1 GLUCIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 (a cura di G. Tettamanti) Definizione e significato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Monosaccaridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Stereoisomeria o isomeria ottica: forme D e L e (+) e (–) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Struttura ciclica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Anomeri (α e β). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Glicosidi e legame glicosidico. . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Principali monosaccaridi naturali . . . . . . . . . . . . . . 8 Reazioni dei monosaccaridi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Derivati dei monosaccaridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Disaccaridi o diolosidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Saccarosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Maltosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Isomaltosio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Cellobiosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Lattosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Glucidi ed altri composti come dolcificanti . . . . . 13 Polisaccaridi o glicani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Omopolisaccaridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Cellulosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Pectine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Amido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Glicogeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Destrani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Inulina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Eteropolisaccaridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Glicosamminoglicani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Acido jaluronico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Condroitinsolfati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Dermatansolfati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Cheratansolfato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Eparina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Eparansolfati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Proteoglicani. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Proteoglicani della cartilagine . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Capitolo 2 LIPIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 (a cura di G. Goracci) Definizione e significato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Acidi grassi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Acidi grassi saturi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Acidi grassi insaturi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Reazione degli acidi grassi insaturi . . . . . . . . . . . . 24 Idrossiacidi ed acidi grassi a catena ramificata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Esteri di acidi grassi con alcoli a lunga catena (cere o ceridi) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Glicerolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Trigliceridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Glicerofosfolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Sfingolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Sfingofosfolipidi o sfingomieline . . . . . . . . . . . . . 29 Glicolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Cerebrosidi e solfatidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Gangliosidi e glicolipidi neutri complessi . . . . 30 Steroli e steroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Colesterolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Sali biliari. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Prenoli e prenoidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 Strutture lipidiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Capitolo 3 AMMINOACIDI E PEPTIDI . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 (a cura di G. Tettamanti) Definizione e significato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Gli amminoacidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 Classificazione degli amminoacidi proteici. . . . . . 40 Amminoacidi proteici postsintetici . . . . . . . . . . . . 42 Amminoacidi non proteici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Proprietà elettrochimiche degli amminoacidi . . . . 43 Riconoscimento e determinazione degli amminoacidi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Gli amminoacidi in diagnostica. . . . . . . . . . . . . . . 48 I peptidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Oligopeptidi e polipeptidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Peptidi naturali. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Capitolo 4 PROTEINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 (a cura di P. Chiarugi) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Proprietà principali delle proteine. . . . . . . . . . . . . . 54 Solubilità e precipitabilità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Proprietà elettrochimiche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Indice generale  IX Peso molecolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Isolamento e criteri di purezza di una proteina . . . 57 Idrolisi delle proteine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Organizzazione strutturale delle proteine. . . . . . . . 58 Struttura primaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Struttura conformazionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Struttura secondaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Struttura terziaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Struttura quaternaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Denaturazione delle proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Proteine globulari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Proteine fibrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Collagene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Elastina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Cheratine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Proteine coniugate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Glicoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Glicoproteine N-glicosilate . . . . . . . . . . . . . . . 73 Glicoproteine O-glicosilate . . . . . . . . . . . . . . . 73 Importanza biologica delle glicoproteine . . . . 76 Fosfoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Immunoglobuline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Proteine glicate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Capitolo 5 CROMOPROTEINE TRASPORTATRICI DI OSSIGENO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 (a cura di P. Chiarugi) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Eme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Mioglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Emoglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Struttura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Funzioni dell’emoglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Trasporto dell’ossigeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Fattori che modificano l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno . . . . . . . . . . . . . . . 90 Azione tampone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Trasporto dell’anidride carbonica . . . . . . . . . . . . . 93 Varianti fisiologiche dell’emoglobina . . . . . . . . . . . 95 Derivati dell’emoglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Metaemoglobina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Carbossiemoglobina o carbonilemoglobina. . . 96 Cianoemoglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Citoglobina e neuroglobina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Emoglobine atipiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Emoglobina S. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Emoglobina M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Talassemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Capitolo 6 NUCLEOTIDI, ACIDI NUCLEICI E NUCLEOPROTEINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 (a cura di E. Monti) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 I costituenti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Pentosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Basi azotate eterocicliche . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Tautomeria delle basi azotate . . . . . . . . . . . . . . . 100 I nucleosidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 I nucleotidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 Funzioni biologiche dei nucleotidi . . . . . . . . . . . 102 Struttura primaria dei polinucleotidi . . . . . . . . . . 103 Acidi ribonucleici (RNA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 RNA “transfer” o tRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 RNA messaggero o mRNA . . . . . . . . . . . . . . 103 RNA ribosomale o rRNA. . . . . . . . . . . . . . . . 103 RNA di piccolo peso molecolare a funzione regolatrice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Ribonucleasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Struttura conformazionale degli RNA. . . . . . . . . 107 Acidi deossiribonucleici (DNA) . . . . . . . . . . . . . . . 107 Forme circolari di DNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 Denaturazione e rinaturazione del DNA . . . . . . . 111 DNA degli eucarioti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Endonucleasi di restrizione . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Cromosomi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Ribosomi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Capitolo 7 ENZIMI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 (a cura di G. Tettamanti) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Catalisi enzimatica e natura degli enzimi . . . . . . . 117 Catalisi enzimatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Meccanismo della catalisi enzimatica . . . . . . . . . 118 Sito attivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 Specificità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Nomenclatura e classificazione . . . . . . . . . . . . . . 124 Natura degli enzimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Isoenzimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Enzimi costitutivi ed induttivi . . . . . . . . . . . . . . . 126 Cinetica enzimatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Cinetica delle reazioni enzimatiche. . . . . . . . . . . 126 Influenza della concentrazione dell’enzima . . . . 127 Influenza della concentrazione del substrato. . . . 127 Costante di Michaelis e Menten . . . . . . . . . . . . . 127 Influenza del pH sull’attività enzimatica. . . . . . . 130 Influenza della temperatura sull’attività enzimatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Inibizione enzimatica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Meccanismi di inibizione enzimatica (reversibile) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Applicazione degli inibitori degli enzimi in medicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Cinetica delle reazioni enzimatiche cui partecipano due substrati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Regolazione degli enzimi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Modificazione covalente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Associazione/dissociazione . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 Regolazione allosterica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 Regolazione multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Enzimi (substrati) suicidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Anticorpi catalitici (ab-zimi) . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 Sede subcellulare e “turnover” degli enzimi. . . . . 141 Compartimentazione intracellulare . . . . . . . . . . . 141 Concentrazione di enzimi e substrati a livello cellulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 Turnover degli enzimi ed eventi che modificano il turnover . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 X  Indice generale Enzimologia dell’ossigeno e suoi derivati ed ossidoriduttasi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Radicali liberi dell’ossigeno . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Ossidoriduttasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 Cenni di enzimologia clinica. . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 Gli enzimi come reagenti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 Gli enzimi come indicatori diagnostici . . . . . . . . 154 Enzimi plasmatici costitutivi . . . . . . . . . . . . . . . . 154 Enzimi plasmatici non costitutivi . . . . . . . . . . . . 156 Gli enzimi in terapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 V. Catalisi biologica non proteica: i ribozimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Capitolo 8 VITAMINE E COENZIMI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 (a cura di L. Avigliano) Generalità. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Classificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Fabbisogno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 Carenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 Le vitamine liposolubili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 Vitamina A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 Vitamina D. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 Tocoferoli (vitamina E) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 Vitamina K. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 Acidi grassi essenziali (vitamina F) . . . . . . . . . . 171 Le vitamine idrosolubili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 Acido L-ascorbico (vitamina C) . . . . . . . . . . . . . 172 Le vitamine B ed i loro coenzimi . . . . . . . . . . . . . . 174 Riboflavina (vitamina B2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Niacina, nicotinammide (vitamina PP o vitamina B3) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Tiamina (vitamina B1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Acido lipoico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 Acido pantotenico (vitamina B5) . . . . . . . . . . . . . 183 Piridossina, piridossale, Piridossammina (vitamina B6) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 Biotina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Acido paramminobenzoico (PABA) . . . . . . . . . . 191 Folati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Antifolati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Tetraidrobiopterina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Vitamina B12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Fattori vitaminosimili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 S-adenosilmetionina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Colina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 L-Carnitina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Capitolo 9 STRUTTURA E FUNZIONE DELLE MEMBRANE BIOLOGICHE . . . . . . . . . . . . . . . . 207 (a cura di A. Prinetti) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 Composizione e struttura delle membrane biologiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 I componenti lipidici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 I componenti proteici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 I componenti glicidici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Ordine ed architettura delle membrane biologiche: il modello a mosaico fluido . . . . . . . 215 Alterazioni patologiche della architettura di membrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Diabete di tipo 2 e microdomini lipidici di membrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Trasporto transmembrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 Diffusione semplice e diffusione facilitata . . . . . 219 Trasporto attivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 Capitolo 10 BIOENERGETICA MITOCONDRIALE . . . . . . 225 (a cura di V. Zara) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Fosforilazione ossidativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 I mitocondri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 La catena respiratoria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Vie di alimentazione della catena respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 I componenti della catena respiratoria. . . . . . . . . 229 Organizzazione sopramolecolare e sequenza dei complessi della catena respiratoria . . . . . . . . 232 Inibitori della catena respiratoria. . . . . . . . . . . . . 235 Conversione dell’energia durante il flusso elettronico nella catena respiratoria. . . . . . . . . . . 236 Controllo respiratorio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 Meccanismo della fosforilazione ossidativa . . . . . 240 Trasporto di metaboliti e di ioni attraverso la membrana mitocondriale interna . . . . . . . . . . . . . 242 Trasporto di anioni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 Trasporto di cationi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 I composti ricchi di energia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Capitolo 11 BIOCHIMICA DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 (a cura di V. Zara) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 Malattie mitocondriali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 Import delle proteine nei mitocondri . . . . . . . . . . 250 Classificazione delle malattie mitocondriali . . . . . 251 Malattie causate da mutazioni nel genoma mitocondriale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 Malattie causate da mutazioni nel genoma nucleare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 Un esempio di alterazioni molecolari della catena respiratoria indotte da mutazioni di Bcs1p . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 Diagnostica biochimico-clinica e terapia. . . . . . . . 257 BIOCHIMICA METABOLICA Concetti introduttivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 Capitolo 12 METABOLISMO DEI GLUCIDI . . . . . . . . . . . . . 265 (a cura di G. Tettamanti) Digestione ed assorbimento dei glucidi . . . . . . . . . 265 Indice generale  XI Assorbimento intestinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266 Trasporto del glucosio e di altri monosaccaridi attraverso le membrane plasmatiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 Metabolismo del glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Ingresso del glucosio nelle cellule. . . . . . . . . . . . 269 Fosforilazione del glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Destino metabolico del Glucosio-6-P . . . . . . . . . 270 Glicolisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 Le tappe della glicolisi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 Significato e regolazione della glicolisi . . . . . . . 277 La glicolisi nei vari tessuti. . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Effetto Pasteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 La fermentazione alcoolica . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Gluconeogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Fosforilazione del piruvato in fosfoenolpiruvato (PEP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Defosforilazione del fruttosio-1,6bifosfato in fruttosio-6-P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 Defosforilazione del glucosio-6-P in glucosio . . 283 Significato, bilancio energetico e regolazione. . . 284 I cicli futili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Ciclo di Cori o ciclo “muscolo-fegato”. . . . . . . . 286 Metabolismo aerobico del glucosio . . . . . . . . . . . . 286 Trasferimento degli equivalenti riducenti dal citoplasma ai mitocondri mediante i sistemi pendolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Sistema pendolare “fosfodiossiacetone glicerolo-3-fosfato” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Sistema pendolare “malato-aspartato”. . . . . . . . . 287 Ossidazione del piruvato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 Ciclo degli acidi tricarbossilici o ciclo di Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 Le singole reazioni del ciclo di Krebs. . . . . . . . . 290 Bilancio energetico del ciclo di Krebs . . . . . . . . 293 Regolazione del ciclo di Krebs . . . . . . . . . . . . . . 294 Funzione metabolica del ciclo di Krebs . . . . . . . 295 Il ciclo dei pentoso fosfati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Fase ossidativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 Fase non ossidativa (interconversione dei pentoso fosfati) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 Bilancio e regolazione del ciclo dei pentoso fosfati . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 Deficienza eritrocitaria della glucosio-6-P deidrogenasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 Metabolismo del glicogeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 Glicogenosintesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 Regolazione dell’attività della glicogenosintetasi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glicogenolisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Regolazione dell’attività della glicogeno fosforilasi nel muscolo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 Regolazione della glicogeno fosforilasi del fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 Regolazione del metabolismo del glicogeno . . . 308 Significato del glicogeno nei vari tessuti . . . . . . 308 Malattie da accumulo di glicogeno o glicogenosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310 Regolazione della glicemia . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 Metabolismo dell’acido glucuronico . . . . . . . . . . . 312 Metabolismo del fruttosio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 Malattie da deficienza congenita di enzimi adibiti al metabolismo del fruttosio . . . . . . . . . . 314 Formazione del fruttosio dal glucosio nel liquido seminale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 Metabolismo del galattosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Interconversione galattosio-glucosio . . . . . . . . . . 316 Sintesi del lattosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 Formazione di altri monosaccaridi a partire dal glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318 Capitolo 13 METABOLISMO DEI LIPIDI . . . . . . . . . . . . . . . 321 (a cura di G. Goracci) Funzioni generali dei lipidi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Digestione ed assorbimento dei lipidi . . . . . . . . . . 322 Digestione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 Steatorrea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Trasporto dei lipidi nel sangue: le lipoproteine plasmatiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Caratteristiche, funzioni e metabolismo delle lipoproteine plasmatiche . . . . . . . . . . . . . . . 326 Separazione delle lipoproteine plasmatiche . . . . 334 Iperlipoproteinemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Indirizzi terapeutici e profilattici delle dislipemie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 Utilizzazione metabolica degli acidi grassi . . . . . 338 I trigliceridi come fonte di acidi grassi ossidabili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338 Utilizzazione ossidativa degli acidi grassi. . . . . . 338 Attivazione degli acidi grassi . . . . . . . . . . . . . . . 338 Trasporto degli acili attraverso la membrana interna dei mitocondri: funzione della carnitina . 339 β-ossidazione degli acidi grassi. . . . . . . . . . . . . . 341 β-ossidazione degli acidi grassi saturi. . . . . . . . . 341 β-ossidazione degli acidi grassi insaturi . . . . . . . 343 β-ossidazione perossisomale . . . . . . . . . . . . . . . . 344 α-ossidazione degli acidi grassi. . . . . . . . . . . . . . 347 ω-ossidazione degli acidi grassi . . . . . . . . . . . . . 348 Ossidazione degli acidi grassi a numero dispari di atomi di C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 Metabolismo del propionil-CoA . . . . . . . . . . . . . 348 Metabolismo dei corpi chetonici . . . . . . . . . . . . . . 349 Formazione dei corpi chetonici: “chetogenesi”. . 349 Regolazione della chetogenesi. . . . . . . . . . . . . . . 350 Utilizzazione ossidativa dei corpi chetonici . . . . 352 Chetosi o chetoacidosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 Biosintesi degli acidi grassi (lipogenesi) . . . . . . . . 353 Biosintesi “de novo” degli acidi grassi . . . . . . . . 354 Stechiometria della sintesi “de novo” degli acidi grassi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 Regolazione della sintesi degli acidi grassi. . . . . 359 Metabolismo degli acidi grassi: confronto tra β-ossidazione e sintesi “de novo” . . . . . . . . . . . . 359 Allungamento della catena degli acidi grassi . . . 360 Desaturazione degli acidi grassi . . . . . . . . . . . . . 361 Metabolismo dei trigliceridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Sintesi dei trigliceridi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Metabolismo dei glicerofosfolipidi . . . . . . . . . . . . . 362 XII  Indice generale Biosintesi “de novo”dei glicerofosfolipidi . . . . . 364 Sintesi di glicerofosfolipidi mediante reazioni d’interconversione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 Catabolismo dei glicerofosfolipidi . . . . . . . . . . . 369 Metabolismo degli sfingolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . 371 Biosintesi di sfingosina, ceramide e sfingomielina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 Degradazione di sfingosina, ceramide e sfingomielina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 Malattie da alterato metabolismo di sfingolipidi (non glicosilati) . . . . . . . . . . . . . . . . 374 Metabolismo del colesterolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374 Biosintesi del colesterolo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374 Regolazione della biosintesi del colesterolo . . . . 378 Altri impieghi metabolici delle unità isoprenoidi 379 Esterificazione del colesterolo. . . . . . . . . . . . . . . 379 Trasformazioni metaboliche del colesterolo . . . . 379 Trasformazione del colesterolo negli acidi biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 Malattie da alterato metabolismo o trasporto del colesterolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Aterosclerosi e arteriosclerosi . . . . . . . . . . . . 381 Xantomatosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Capitolo 14 METABOLISMO DEGLI AMMINOACIDI . . . . 383 (a cura di G. Tettamanti) Digestione delle proteine e assorbimento degli amminoacidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 Digestione delle proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 Proteasi gastriche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384 Proteasi pancreatiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Peptidasi intestinali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386 Assorbimento intestinale degli amminoacidi . . . 386 Amminoacidi essenziali e non essenziali . . . . . . . . 387 Catabolismo degli amminoacidi. . . . . . . . . . . . . . . 388 Transaminazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Deaminazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Deaminazione ossidativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 Deaminazione non ossidativa . . . . . . . . . . . . . . . 391 Decarbossilazione degli amminoacidi . . . . . . . . . 392 Destino metabolico dell’ammoniaca . . . . . . . . . . . 393 Sintesi del glutammato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 Sintesi e demolizione della glutammina . . . . . . . 393 Sintesi del carbamil-fosfato . . . . . . . . . . . . . . . . . 394 Sintesi dell’alalina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Ciclo dell’urea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Regolazione del ciclo dell’urea . . . . . . . . . . . . . . 396 Ammoniaca ed urea ematiche . . . . . . . . . . . . . . . 397 Metabolismo dei singoli amminoacidi . . . . . . . . . . 397 Glicina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398 Formazione della serina . . . . . . . . . . . . . . . . . 398 Deaminazione ossidativa in acido gliossilico . . 398 Precursore della sintesi di vari composti . . . . 398 Serina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Treonina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Cisteina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Metionina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 Valina, leucina, isoleucina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Malattie ereditarie per difetto di enzimi del metabolismo dagli amminoacidi a catena ramificata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Lisina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Arginina e ornitina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 Le poliammine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406 Aspartato e glutammato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 Prolina ed idrossiprolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 Istidina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Fenilalanina e tirosina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Malattie ereditarie per difetto congenito di enzimi del metabolismo della fenilalanina e della tirosina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 Fenilchetonuria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 Alcaptonuria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 Albinismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Triptofano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Morbo di Hartnup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Creatina e fosfocreatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Capitolo 15 METABOLISMO DELLA EMOGLOBINA . . . . 421 (a cura di G. Tettamanti) Metabolismo del ferro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421 Assorbimento intestinale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422 Trasporto del sangue e distribuzione alle cellule. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Emocromatosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Anemia ferro priva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Biosintesi dell’eme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Biosintesi del porfobilinogeno. . . . . . . . . . . . . . . 423 Sintesi delle protoporfirine . . . . . . . . . . . . . . . . . 424 Formazione dell’eme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424 Le porfirie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426 Catabolismo dell’emoglobina: formazione dei pigmenti biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426 Gli itteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428 Capitolo 16 METABOLISMO DEI NUCLEOTIDI . . . . . . . . . 431 (a cura di G. Tettamanti) Biosintesi dei nucleotidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431 Biosintesi “de novo” dei nucleotidi pirimidinici. 432 Regolazione della biosintesi pirimidinica . . . . . . 433 Deficienze congenite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 Biosintesi “de novo” dei nucleotidi purinici . . . . 435 Regolazione della biosintesi purinica . . . . . . . . . 438 Trasformazione dei ribonucleotidi in deossiribonucleotidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439 Sintesi dei nucleotidi per ricupero. . . . . . . . . . . . 440 Catabolismo dei nucleotidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440 Catabolismo dei nucleotidi purinici. . . . . . . . . . . 440 Alterazioni del metabolismo dell’acido urico: le iperuricemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442 Catabolismo dei nucleotidi pirimidinici . . . . . . . 444 Capitolo 17 METABOLISMO DELL’ACIDO DEOSSIRIBONUCLEICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 (a cura di E. Monti) Replicazione del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447 Indice generale  XIII Meccanismo della replicazione nei procarioti. . . 449 Inizio della sintesi - Despiralizzazione del DNA 449 Allungamento - Replicazione discontinua del DNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449 Terminazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451 Il processo di replicazione nelle cellule eucariote. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451 Trascrizione inversa - DNA complementare . . . . 453 Le mutazioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454 Processi di riparazione del DNA . . . . . . . . . . . . . 455 Ricombinazione del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456 DNA ricombinante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458 Amplificazione del DNA - Reazione a catena della polimerasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461 Degradazione del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462 Capitolo 18 METABOLISMO DEGLI ACIDI RIBONUCLEICI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463 (a cura di E. Monti) Il processo di trascrizione del DNA . . . . . . . . . . . . 463 RNA polimerasi DNA dipendenti . . . . . . . . . . . . . 464 Regolazione della biosintesi degli RNA . . . . . . . 467 Inibitori non fisiologici della trascrizione . . . . . . 467 RNA polimerasi RNA dipendenti . . . . . . . . . . . . 467 Modificazioni post-trascrizionali degli RNA . . . . 467 Rimozione degli introni per rottura e ricucitura (“splicing”) della catena polinucleotidica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468 Modificazioni degli mRNA alle due estremità della catena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 Modificazioni post-sintetiche degli RNA ribosomiale e di trasporto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472 Significato funzionale dei processi di splicing . . 474 Degradazione degli acidi ribonucleici . . . . . . . . . . 475 Metabolismo dei piccoli RNA. . . . . . . . . . . . . . . . . 476 mi-RNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476 siRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 piRNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Interferenza genica mediata da piccoli RNA (RNAi). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Capitolo 19 METABOLISMO DELLE PROTEINE . . . . . . . . 481 (a cura di P. Chiarugi) Biosintesi delle proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481 Attivazione degli amminoacidi e loro trasferimento sui relativi tRNA . . . . . . . . . . . . . . 482 Funzione e struttura dei tRNA. . . . . . . . . . . . . . . 483 Legame degli amminoacil-tRNA sul mRNA in corrispondenza dei ribosomi . . . . . . . . . . . . . . 483 Appaiamento delle basi fra anticodone dei tRNA e codone dei mRNA . . . . . . . . . . . 483 I ribosomi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485 Formazione dei legami carboammidici fra amminoacidi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486 Inizio della sintesi proteica . . . . . . . . . . . . . . 486 Allungamento della catena polipeptidica. . . . 488 Termine della sintesi e distacco della proteina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489 Richiesta energetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489 Ribosomi liberi e ribosomi legati al reticolo endoplasmatico. Sistema polisomale . . . . . . . . . . . 489 Modificazioni posttraduzionali delle proteine . . . 490 Inibitori della biosintesi proteica . . . . . . . . . . . . . . 492 Trasporto delle proteine alle sedi di residenza . . . 494 Assunzione della conformazione attiva da parte delle proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496 Patologie da “misfolding” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497 Regolazione della biosintesi proteica: controllo dell’espressione genica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499 Regolazione della sintesi proteica nei procarioti. 499 Regolazione della sintesi proteica negli eucarioti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502 Biosintesi di particolari proteine . . . . . . . . . . . . . . 504 Immunoglobuline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504 Collagene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505 Degradazione delle proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . 508 Sono note diverse modalità di degradazione proteica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509 Proteolisi lisosomale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509 Proteolisi dipendente da ubiquitina . . . . . . . . 509 Proteolisi selettiva o limitata . . . . . . . . . . . . . 510 Proteolisi dipendente da caspasi . . . . . . . . . . 511 Capitolo 20 METABOLISMO DEI GLICOCONIUGATI. INTRODUZIONE ALLA GLICOBIOLOGIA MOLECOLARE E CELLULARE . . . . . . . . . . . . 513 (a cura di G. Tettamanti) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513 Biosintesi e catabolismo dei glicoconiugati . . . . . . 515 Sede subcellulare degli eventi e reclutamento delle forme attive dei singoli saccaridi coinvolti 515 Metabolismo delle glicoproteine. . . . . . . . . . . . . . . 517 Biosintesi delle N-glicoproteine . . . . . . . . . . . . . 517 Biosintesi delle O-glicoproteine . . . . . . . . . . . . . 521 Catabolismo delle N-glicoproteine e delle O-glicoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521 Malattie da carenza genetica di enzimi implicati nel metabolismo delle N-glicoproteine e O-glicoproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524 Patologie umane da difetti congeniti del catabolismo delle N- e O-glicoproteine . . . . . 524 Patologie umane da difetti congeniti della biosintesi di N- e O-glicoproteine (CDG, “Congenital disorders of Glycosylation”) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524 Metabolismo dei glicosamminoglicani e dei proteoglicani. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 Biosintesi dei glicosamminoglicani e dei proteoglicani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526 Catabolismo dei glicosamminoglicani e dei proteoglicani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527 Malattie da carenza genetica di enzimi implicati nel metabolismo dei glicosaminoglicani e proteoglicani . . . . . . . . . . . 528 Metabolismo dei glicolipidi (glicosfingolipidi) . . . 531 XIV  Indice generale Biosintesi dei glicolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531 Catabolismo dei glicolipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . 535 Malattie da carenza genetica di enzimi implicati nel metabolismo dei glicolipidi (glicosfingolipidosi). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535 Metabolismo delle ancore glicanofosfoinositidiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538 Sialoglicoconiugati. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541 Aspetti particolari del metabolismo dell’acido sialico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541 Molecola di adesione cellulare di tessuto nervoso (NCAM) e metabolismo dell’acido polisialico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544 Glicosilazioni regolatorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545 Lectine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 BIOCHIMICA FUNZIONALE Capitolo 21 BIOCHIMICA CELLULARE: ASPETTI BIOCHIMICI DELLE PRINCIPALI FUNZIONI CELLULARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 (a cura di G. Tettamanti) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 I. Trasduzione di segnali regolatori dall’esterno all’interno della cellula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 I.a. Agenti-segnale, messaggeri primari, recettori . 558 I.b.Trasduzione di segnali e trascrizione di geni: generalità sul meccanismo molecolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559 I.c. Natura dei recettori implicati nei processi di trasduzione di segnali. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 I.d.Trasduzione di segnali attraverso la membrana plasmatica mediata da messaggeri secondari, o mediatori intracellulari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562 AMP ciclico (cAMP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563 CMP ciclico (cGMP) e ossido nitrico . . . . . 567 Inositoli fosfati e diacilglicerolo . . . . . . . . . 568 Attivazione delle fosfolipasi C operanti sui fosfoinositidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569 Azione degli inositoli-trifosfati e del diacil glicerolo: ruolo della proteina chinasi C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570 Ca2+ ioni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571 Messaggeri secondari formati per idrolisi della fosfatidilcolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574 Messaggeri secondari formati per idrolisi di fosfolipidi (messaggeri sfingoidi) . . . . . . 575 I.e. Biotrasduzione di segnali non mediata da messaggeri secondari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Vie di trasduzione attraverso recettori ad attività tirosina-chinasica . . . . . . . . . . . . 577 Le cascate chinasiche. . . . . . . . . . . . . . . . . . 577 Vie di trasduzione attraverso la fosfatidil4,5 difosfato-3-chinasi (PI-3K) . . . . . . . . . . 580 Vie di trasduzione attraverso recettori ad attività renina/treonina chinasica . . . . . . 582 Trasduzione di segnali mediata da recettori dotati di altre attività enzimatiche o di particolari attività regolatorie . . . . . . . . 582 I.f. Biotrasduzione di segnali coinvolgente il citoscheletro: le integrine . . . . . . . . . . . . . . . . 583 I.g.Trasduzione di segnali attraverso i recettori Notch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587 I.g.Trasduzione di segnali attraverso ligandi Wnt 590 I.i. Trasduzione di segnali innescati dall’insulina.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592 Proteine-chinasi acido adenilico dipendenti (AMPK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593 Proteine chinasi mTOR . . . . . . . . . . . . . . . . 596 I.l. Particolari aspetti molecolari della trasduzione di segnali . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 II. Il ciclo cellulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600 II.a. Cicline, cicline-chinasi, cicline-chinasichinasi e cicline-chinasi-fosfatasi . . . . . . . . 602 II.b. Controllo del ciclo cellulare e della progressione tra una fase e l’altra . . . . . . . . 602 II.c. Correlazione fra ciclo cellulare e duplicazione del DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . 604 III. Apoptosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606 III.a. Il programma apoptotico. . . . . . . . . . . . . . . 606 III.b. Le caspasi: proteasi di morte . . . . . . . . . . . 609 III.c. Segnali apoptotici di origine intracellulare. 610 III.d. Controllo (regolazione) dell’apoptosi. . . . . 610 Capitolo 22 BIOCHIMICA DEGLI ORMONI. . . . . . . . . . . . . 615 (a cura di G. Tettamanti) Natura ed azione degli ormoni . . . . . . . . . . . . . . . . 615 I recettori ormonali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616 Interazioni ormone-recettore . . . . . . . . . . . . . . . . 616 Caratteristiche molecolari dei recettori . . . . . . . . 617 Meccanismi di azione degli ormoni . . . . . . . . . . . . 620 Azione sulla sintesi proteica . . . . . . . . . . . . . . . . 620 Azione sulla permeabilità delle membrane cellulari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622 Innesco del processo di trasduzione di segnali attraverso la membrana plasmatica . . . . . 622 Controllo della proliferazione cellulare: proto-oncogeni e geni soppressori della crescita tumorale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623 Ormoni polipeptidici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623 Ormoni del pancreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624 Insulina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624 Glucagone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631 Somatostatina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632 Ormoni che regolano l’omeostasi del Ca2+: paratormone, calcitonina e calcitriolo. . . . . . . . . . 632 Paratormone (ormone ipercalcemizzante) . . . . . . 633 Calcitonina (ormone ipocalcemizzante) . . . . . . . 634 Calcitriolo (ormone ipercalcemizzante) . . . . . . . 634 Ormoni ipofisari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636 Ormoni anteroipofisari. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636 Somatotropina (SH, GH) . . . . . . . . . . . . . . . . 636 Prolattina (PRL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638 Tirotropina (TSH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638 Gonadotropina (FSH, LH) . . . . . . . . . . . . . . . 639 Corticotropina (ACTH) . . . . . . . . . . . . . . . . . 640 Indice generale  XV Ormoni della ipofisi intermedia. . . . . . . . . . . . . . 641 Ormoni dell’ipofisi posteriore . . . . . . . . . . . . . . . 641 Vasopressina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642 Ossitocina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642 Regolazione dell’attività ormonale della ipofisi . 643 Ormoni del tratto gastro-intestinale . . . . . . . . . . . 643 Gastrina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644 Colecistochinina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644 Secretina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645 Polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) . . . . . . . 645 Peptide inibitore gastrico (GIP). . . . . . . . . . . . . . 645 Enteroglucagone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 Motilina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 Neurotensina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 Peptide di rilascio della gastrina . . . . . . . . . . . . . 647 Sostanza P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 Ormoni derivati dagli amminoacidi . . . . . . . . . . . 647 Ormoni tiroidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 Biosintesi degli ormoni tiroidei . . . . . . . . . . . . . . 648 Trasporto nel sangue e metabolismo degli ormoni tiroidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649 Azione degli ormoni tiroidei . . . . . . . . . . . . . . . . 650 Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651 Disfunzione della tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651 Ipotiroidismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651 Ipertiroidismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652 Ormoni della midollare surrenale . . . . . . . . . . . . . 652 Metabolismo della noradrenalina e dell’adrenalina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653 Azione metabolica dell’adrenalina e della noradrenalina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654 Recettori adrenergici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654 Iperfunzione della midollare . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Ormoni steroidei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Ormoni corticosteroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Chimica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Azione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Mineralcorticolidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Glucocorticoidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656 Malattie da difetto dei corticosteroidi . . . . . . . . . 658 Ormoni sessuali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658 Gli androgeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658 Gli estrogeni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658 Il progesterone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659 Sintesi degli ormoni steroidei . . . . . . . . . . . . . . . 660 Formazione del pregnenolone . . . . . . . . . . . . 661 Sintesi del progesterone . . . . . . . . . . . . . . . . . 661 Sintesi dei coricosteroidi . . . . . . . . . . . . . . . . 662 Sintesi degli androgeni. . . . . . . . . . . . . . . . . . 662 Sintesi degli estrogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . 662 Malattie da difetti della steroidogenesi . . . . . . . . 664 Il ciclo mestruale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665 Ormoni placentari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 666 Eicosanoidi e docosanoidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667 Eicosanoidi: prostaglandine, prostacicline, trombossani, leucotrieni, lipossine, resolvine . . . 667 Struttura chimica dei principali eicosanoidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 668 Biosintesi e catabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669 Funzione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674 Prostaglandine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674 Trombossani e prostacicline. . . . . . . . . . . . . . 675 Leucotrieni e lipossine . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676 Resolvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676 Docosanoidi: resolvine, protettine e neuroprotettine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676 Struttura chimica e metabolismo dei principali docosanoidi. Metabolismo . . . . . . . . . 677 Funzione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677 Capitolo 23 BIOCHIMICA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 681 (a cura di M. Maccarrone) I cannabinoidi esogeni ed endogeni . . . . . . . . . . . . 681 Il sistema endocannabinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . 683 Vie di biosintesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683 Meccanismi di trasporto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 Vie di degradazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 Bersagli molecolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687 Recettori cannabici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688 Recettori non-cannabici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 689 Vie di trasduzione del segnale . . . . . . . . . . . . . . . . 689 Rilevanza degli endocannabinoidi per la fisiopatologia umana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690 Metabolismo energetico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691 Tessuto adiposo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692 Fegato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693 Pancreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693 Tratto gastrointestinale. . . . . . . . . . . . . . . . . . 693 Endocannabinoidi e tumori . . . . . . . . . . . . . . . . . 693 Effetto antiproliferativo . . . . . . . . . . . . . . . . . 694 Ruolo del SE nell’apoptosi . . . . . . . . . . . . . . 694 SE, migrazione cellulare e metastasi . . . . . . . 694 Altri effetti degli endocannabinoidi. . . . . . . . . . . 696 Capitolo 24 BIOCHIMICA DELLA NUTRIZIONE . . . . . . . . 699 (a cura di L. Avigliano) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699 Criteri per la valutazione dei fabbisogni nutrizionali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700 Il peso ideale o desiderabile . . . . . . . . . . . . . . . . 700 Valore energetico dei nutrienti. Fabbisogni energetici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702 Classi di nutrienti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705 Acqua . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707 Proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 708 Carboidrati. Indice glicemico . . . . . . . . . . . . . . . 712 Lipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713 Purine e pirimidine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 Etanolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 Vitamine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 Componenti minerali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 716 Biodisponibilità dei nutrienti. Digestione degli alimenti e assorbimento dei principi attivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726 Digestione degli alimenti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727 Assorbimento dei nutrienti . . . . . . . . . . . . . . . . . 730 XVI  Indice generale L’intestino crasso nei processi di digestione ed assorbimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731 Componenti bioattivi presenti negli alimenti . . . . 731 Carotenoidi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731 Composti fenolici e polifenolisi . . . . . . . . . . . . . 731 Fitosteroli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731 Sulfori allilici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731 Fibra alimentare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731 Probiotici e prebiotici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 733 Sostanze antiossidanti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 733 Linee guida alimentari e livelli raccomandati di assunzione di nutrienti (LARN) . . . . . . . . . . . . 737 Interrelazioni e integrazioni metaboliche correlate ai ritmi alimentazione/digiuno . . . . . . . . 739 Assetto metabolico a seguito di un pasto . . . . . . 741 Assetto metabolico al termine del digiuno fisiologico notturno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 745 Assetto metabolico nel digiuno prolungato. . . . . 746 Capitolo 25 BIOCHIMICADEL FEGATO . . . . . . . . . . . . . . . . 753 (a cura di L. Riboni e A. Giuliani) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753 Caratteristiche anatomo-funzionali del fegato . . . 754 Funzioni delle cellule del fegato . . . . . . . . . . . . . . . 755 Funzioni degli epatociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 755 Funzioni delle cellule non parenchimatose . . . . . 756 Il fegato come organo di raccolta e riciclo di ogni genere di molecole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 757 Metabolismo degli epatociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 757 Metabolismo glucidico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758 Metabolismo lipidico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760 Metabolismo degli amminoacidi e dell’azoto . . . 762 Processi di detossificazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 764 Reazioni di fase 1: la superfamiglia delle citocromo P450 monoossigenasi (enzimi CYP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765 Reazioni di fase 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 766 Reazioni di coniugazione Altri processi di detossificazione. . . . . . . . . . . . 768 Metabolismo epatico dell’etanolo . . . . . . . . . . . . . 768 Enzimi epatici che ossidano l’etanolo in aldeide acetica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769 Ossidazione dell’aldeide acetica in acido acetico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 771 Alterazioni metaboliche indotte dall’etanolo . . . 772 Capitolo 26 BIOCHIMICA DEI SISTEMI CONTRATTILI . 775 (a cura di C. Guarnieri) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775 Citoscheletro: motori molecolari . . . . . . . . . . . . . 776 Microtubuli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 776 Microfilamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 778 Filamenti intermedi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 778 Il tessuto muscolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779 Proprietà generali del tessuto muscolare; dati composizionali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779 Organizzazione strutturale del muscolo scheletrico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780 Miofibrille e sarcomeri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780 Struttura delle proteine miofibrillari . . . . . . . . . . 782 Miosina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 782 Actina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783 Tropomiosina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784 Troponina: C, I, T. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784 Proteine strutturali e regolatorie . . . . . . . . . . . . . 785 Meccanismo della contrazione del muscolo scheletrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 786 Tipologia delle fibre muscolari scheletriche . . . . . 790 Azione dell’esercizio fisico sul tipo di fibre muscolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 781 L’energia “fosfato” nel muscolo scheletrico . . . . . 791 L’esercizio anaerobico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793 L’esercizio aerobico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795 Effetti benefici dell’esercizio fisico. . . . . . . . . . . 795 Organizzazione strutturale del muscolo cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796 Caratteristiche morfologiche dei cardiomiociti . 796 Struttura delle proteine miofibrillari miocardiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796 Meccanismo della contrazione del muscolo cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796 Innesco del processo contrattile . . . . . . . . . . . . . 797 Regolazione catecolamminica della contrazione miocardica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787 Omeostasi del Ca2+ nella cellula miocardica . . . . 798 Sistemi adibiti alla estrazione dei Ca2+ dal sarcoplasma: le “pompe del calcio” . . . . . . . . . . 798 Sistemi adibiti alla “immissione” del Ca2+ nel sarcoplasma: i “canali” del calcio . . . . . . . . . 799 L’energia fosfato nel miocardio . . . . . . . . . . . . . . 801 I substrati ossidabili utilizzati dal miocardio . . . . 802 Glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 802 Acido lattico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803 Acidi grassi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804 La carnitina nel miocardio. . . . . . . . . . . . . . . . . . 804 Amminoacidi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806 Modificazioni metaboliche nell’anossia e nella ischemia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806 Il cuore come organo endocrino. . . . . . . . . . . . . . . 807 Diagnostica enzimatica dell’ischema cardiaca . . . 807 Ipertrofia ed insufficienza cardiaca. . . . . . . . . . . . 810 Capitolo 27 BIOCHIMICA DEL SANGUE . . . . . . . . . . . . . . . 813 (a cura di C. Balduini) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813 Il plasma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815 Proteine plasmatiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815 Funzione delle proteine plasmatiche . . . . . . . . . . 816 Proteine di trasporto (prealbumina, albumina, globulina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816 Proteine implicate nei fenomeni immunitari (γ-globuline) . . . . . . . . . . . . . . . . 818 Sistema del complemento . . . . . . . . . . . . . . . 818 Proteine implicate nei processi infiammatori acuti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 818 Proteine ad attività enzimatica . . . . . . . . . . . . 818 Indice generale  XVII Proteine ormonali. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819 Proteine con funzioni particolari (crioglobuline, β2-Microglobulina, Orosomucoide, α-Fetoproteina). . . . . . . . . . . 819 Proteine ad attività antiproteasica (α1-antitirpsina, α2 macroglobulina) . . . . . . . 819 Biosintesi e turnover delle proteine plasmatiche. 820 Elettroliti plasmatici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 820 Altri componenti del plasma . . . . . . . . . . . . . . . . . 822 Le cellule del sangue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 822 I globuli rossi o eritrociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823 Membrana eritrocitaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823 Metabolismo degli eritrociti . . . . . . . . . . . . . . . . 825 Glicolisi: formazione di ATP e suo utilizzo. . 825 Formazione del 2,3-bifosfoglicerato . . . . . . . 826 Ciclo dei pentoso fosfati: funzione del NADPH e del glutatione ridotto . . . . . . . . . . 826 I gruppi sanguigni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827 Eritropoiesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 828 Le piastrine e la coagulazione del sangue . . . . . . . 829 Funzione delle piastrine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 829 Adesione, attivazione e aggregazione piastrinica 830 Endoperossidi, prostacicline, prostaglandine e trombossani nei processi di attivazione e aggregazione delle piastrine . . . . . . . . . . . . . . . . 831 Formazione del coagulo permanente. . . . . . . . . . 832 Fibrinolisi del coagulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835 I leucociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 837 Funzione dei leucociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838 Penetrazione nei tessuti e raggiungimento dei focolai di infezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838 Meccanismi dell’attività antibatterica . . . . . . . . . 839 Capitolo 28 BIOCHIMICA DEL SISTEMA NERVOSO. . . . . 843 (a cura di D. Condorelli) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 843 I componenti cellulari del sistema nervoso: neuroni e glia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 843 I componenti chimici fondamentali del sistema nervoso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 846 Trasmissione dell’impulso nervoso . . . . . . . . . . . . 846 Potenziale di riposo e potenziale d’azione . . . . . 846 La sinapsi ed i neurotrasmettitori . . . . . . . . . . . . 850 I principali neurotrasmettitori . . . . . . . . . . . . . . . 855 Acetilcolina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855 Catecolammine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 859 Serotonina o 5-idrossitriptammina . . . . . . . . . . . 862 Neurotrasmettitori inibitori: GABA, glicina . . . . 863 Acido glutammico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867 Considerazioni sulla organizzazione strutturale dei recettori ionotropici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 869 Ossido nitrico (NO) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 870 Neuropeptidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871 Trasduzione degli stimoli sensoriali: meccanismo della visione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 873 Fattore di crescita delle cellule nervose (“Nerve Growth Factor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 876 Metabolismo del tessuto nervoso . . . . . . . . . . . . . . 877 Glucidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 877 Lipidi e corpi chetonici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 877 Amminoacidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 878 Barriera ematoencefalica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879 Capitolo 29 BIOCHIMICA DEL TESSUTO ADIPOSO . . . . . 881 (a cura di C. Guarnieri) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 881 Tessuto adiposo bianco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 882 Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 882 Funzione secretoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 886 Leptina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 886 Adipochine pro-infiammatorie e inibenti i meccanismi d’azione dell’insulina (resistenza all’insulina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887 Adipochine e sistema cardiovascolare. . . . . . . . . 888 Altri prodotti di secrezione . . . . . . . . . . . . . . . . . 888 Termogenesi e tessuto adiposo bruno . . . . . . . . . . 890 Metabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890 Capitolo 30 BIOCHIMICA DEL TESSUTO VASCOLARE . . 893 (a cura di C. Guarnieri) Vasi sanguigni e circolazione . . . . . . . . . . . . . . . . . 893 Tessuto muscolare liscio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 895 Organizzazione strutturale del muscolo liscio. . . 895 Contrazione del muscolo liscio . . . . . . . . . . . . . . 896 Effetti regolatori sul tono della muscolatura liscia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 897 Vasodilatazione e vasocostrizione del sistema vascolare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898 Rimodellamento e neoformazione vascolare. . . . . 901 Capitolo 31 BIOCHIMICA DEL RENE . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905 (a cura di L. Riboni) Metabolismo renale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905 Ultrafiltrazione ed escrezione di cataboliti . . . . . . 908 Basi biochimiche dell’elaborazione dell’urina finale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 910 Riassorbimento di proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . 911 Riassorbimento del glucosio . . . . . . . . . . . . . . . . 912 Riassorbimento degli amminoacidi . . . . . . . . . . . 913 Riassorbimento di elettroliti . . . . . . . . . . . . . . . . 915 Regolazione renale del pH ematico . . . . . . . . . . . . 918 Riassorbimento di bicarbonato ed escrezione di protoni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 921 Escrezione dei protoni in forma di H2PO4– e di acidi non volatili . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 922 Escrezione dei protoni in forma di NH4+ . . . . . . 923 Stati di acidosi ed alcalosi e loro compensazione. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 923 Funzioni endocrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 924 Renina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 924 Calcitriolo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925 Eritropoietina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 926 XVIII  Indice generale Capitolo 32 BIOCHIMICA DEL TESSUTO OSSEO . . . . . . . 927 (a cura di G. Tettamanti) Biochimica dell’osso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 928 Parte minerale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 928 Matrice organica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 929 Processo di mineralizzazione. . . . . . . . . . . . . . . . 930 Riassorbimento dell’osso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 931 Relazioni fra sistema immunitario e metabolismo dell’osso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 931 Marcatori biochimici del rimodellamento osseo . 922 Anomalie metaboliche e genetiche che interessano il tessuto osseo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933 Biochimica dentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935 Smalto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 925 Dentina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 936 Polpa dentale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 936 Capitolo 33 BIOCHIMICA DELLA MATRICE EXTRACELLULARE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 939 (a cura di G. De Luca e A. Passi) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 939 La composizione della matrice extracellulare . . . 940 Proteine strutturali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 940 Il collagene. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 940 Collageni fibrillari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 941 Collageni non fibrillari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 944 Turnover del collagene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 945 Patologie legate ad alterazioni della biosintesi del collagene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935 I proteoglicani e l’acido ialuronico . . . . . . . . . . . . 946 Glicosamminoglicani: struttura e biosintesi . . . . 946 Acido ialuronico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 948 Proteoglicani. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950 Struttura e funzioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950 Metabolismo dei proteoglicani . . . . . . . . . . . . . . 955 Biosintesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 955 Catabolismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 956 L’elastina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958 La laminina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959 Proteine adesive specializzate . . . . . . . . . . . . . . . . 959 La lamina basale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 960 Degradazione della matrice extracellulare . . . . . . 962 Metalloproteasi (MMP). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 962 Serina proteasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 963 Capitolo 34 IL CONTROLLO TRASCRIZIONALE DEL METABOLISMO ENERGETICO . . . . . . . . . . . . 965 (a cura di F. Bussolino) Introduzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 965 La risposta trascrizionale all’ipossia . . . . . . . . . . . 965 Il fattore di trascrizione “Hypoxia Inducible Factor” (HIF): struttura-funzione . . . . . . . . . . . . 966 Il ruolo di HIF nel metabolismo . . . . . . . . . . . . . 967 I principali fattori di trascrizione coinvolti nella regolazione del metabolismo energetico. . . . 969 Il ruolo del glucosio nel controllo trascrizionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 969 Regolazione trascrizionale del . . . . . . . . . . . . . . 969 metabolismo da parte del glucosio . . . . . . . . . . . 969 Controllo trascrizionale del metabolismo lipidico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 972 Il metabolismo degli acidi grassi. . . . . . . . . . . . . 972 Il metabolismo del colesterolo. . . . . . . . . . . . . . . 973 Controllo trascrizionale del metabolismo degli . . 976 amminoacidi e delle proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . 976 Regolazione trascrizionale del ciclo dell’urea. . . 976 Regolazione trascrizionale della sintesi di glutammina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 977 INDICE ANALITICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 979