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1 dicembre
sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
HIV (verde (verde)) che infettano un linfocita T (rosa (rosa))
Electron microscopy 150.000 X
A.I.D.S. (o S.I.D.A.) CHE COS’E
(Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) (Sindrome da ImmunoDeficienza Acquisita). Malattia del sistema immunitario Si ha la riduzione delle funzioni del sistema immunitario riduzione del numero di un particolare gruppo di globuli bianchi (i linfociti T, in particolare i linfociti T-CD4+...per gli amici CD4 o Thelper) La causa non è congenita, non è genetica, ma dipende da cause esterne: ci si contagia. Identificata per la prima volta nel 1979 negli Stati Uniti. (tuttavia ci sono casi precedenti non clasificati come AIDS)
A.I.D.S. (o S.I.D.A.) CHE COSA PROVOCA?
Insieme di manifestazioni dovute alla insufficiente capacità dell’organismo di reagire alle invasioni di agenti patogeni (virus, batteri, funghi etc.)
Elevata esposizione alle infezioni cosiddette “opportuniste” ( malattie causate da organismi normalmente presenti nell’ambiente e dannosi e mortali solo per le persone con un sistema immunitario indebolito).
A.I.D.S. (o S.I.D.A.) ALCUNE PAROLE
Sieropositivo: individuo infettato dal virus HIV ma che non necessariamente sviluppa l’ AIDS (Aids conclamata). AIDS conclamata: viene diagnosticata quando a) (vecchia definizione) il numero dei CD4 è inferiore a 200-350/microlitri di sangue b) (nuova definizione) in situazioni di grave immunodeficienza, compiono le malattie opportuniste dell’AIDS ( “malattie che definiscono l’Aids”)
A.I.D.S. (o S.I.D.A.) ALCUNE DELLE MALATTIE OPPORTUNISTICHE • Candidosi- bronchi trachea e polmoni • Candidosi esofagea • Criptoccosi extrapolmonare • Criptosporidiosi intestinale cronica • CMV malattia sistemica • Encefalopatia da HIV • HSV ulcere croniche >1 mese o bronchite, polmonite o esofagite
• Istoplasmosi disseminata • Linfoma primitivo cerebrale • Micobatteriosi disseminata da: – M. tuberculosis • Polmonite da Pneumocystis carinii • Polmonite ricorrente • Sarcoma di Kaposi • Sepsi da salmonella • Toxoplasmosi cerebrale • TBC polmonare
L’HIV può danneggiare le cellule del sistema nervoso centrale e periferico. Nel corso dell’infezione da HIV si possono manifestare dunque anche nevriti e/o disturbi delle capacità cerebrali.
H.I.V. CHE COS’E’ ?
HIV: Human Immunodeficiency Virus (Virus dell’Immunodeficienza Umana) Agente eziologico dell’AIDS. RETROVIRUS (virus a RNA) della classe dei lentivirus Si integra nel genoma della cellula ospite (come tutti i retrovirus) ma può rimanere dormiente per molti anni e “attivarsi” quando queste cellule si attivano. Nei pazienti può essere cercato il virus stesso (usando la PCR) o gli anticorpi (Ab) contro il virus
H.I.V. LA SCOPERTA
HIV-1: Scoperto nel 1983-84, independentemente da Luc Montagnier [1], istituto pasteur di Parigi, e Robert Gallo [2], Laboratory of Tumor Cell Biology,National Cancer institute,Bethesda, Maryland
HIV-2: scoperto nel 1986 [3], differente dal punto di vista antigenico dall’HIV-1 ma con le stesse caratteristiche “patogenetiche” dell’HIV-1
Molto diffuso nell’africa occidentale e meno aggressivo dell’HIV-1
1.
Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS).Science. 1983:8681983:868-71. Barré Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, Dauguet C, AxlerAxler-Blin C, Vézinetzinet-Brun F, Rouzioux C, Rozenbaum W, Montagnier L. Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV(HTLV-III) from patients with AIDS and prepre-AIDS. Science. 1984:4971984:497-500.Popovic M, Sarngadharan MG, Read E, Gallo RC. Molecular cloning and polymorphism of the human immune deficiency deficiency virus type 2. Nature. 1986:6911986:691-5. Clavel F, Guyader M, Gué Guétard D, Sallé Sallé M, Montagnier L, Alizon M.
2.
3.
H.I.V. COME PENETRA NELL’ORGANISMO
mucosa
H.I.V. COME SI TRASMETTE
H.I.V. COME SI TRASMETTE principalmente tre vie di trasmissioni dell'HIV: Sessualmente. • contatto fra le secrezioni sessuali di un partner infetto con le mucose genitali, della bocca o del retto dell'altro. • il grande numero di esposizioni di questo tipo fa sì che sia la causa prevalente della diffusione del virus.
H.I.V. COME SI TRASMETTE Sangue e suoi derivati. importante per gli utilizzatori di droghe intravenose, emofiliaci e riceventi di trasfusioni di sangue e suoi derivati.
H.I.V. COME SI TRASMETTE Madre-figlio. in utero durante le ultime settimane di gestazione e alla nascita durante il passaggio attraverso il canale del parto. Anche l'allattamento al seno presenta un rischio di infezione per il bambino.
H.I.V. COME SI TRASMETTE L'HIV è stato trovato nella saliva, lacrime e urina di individui infetti, ma vista la bassa concentrazione del virus in questi liquidi biologici e/o la presenza di agenti inattivanti (es.: lisozima nella saliva) non c’è il rischio di trasmissione attraverso questa via.
H.I.V. TRASMISSIONE ANIMALE •L’HIV è un virus essenzialmente umano, e non attacca altri animali •non si può replicare all'interno delle ghiandole salivari della zanzara, inoltre, se anche fosse possibile, è stato calcolato che una persona dovrebbe essere morsa da 10 milioni di zanzare (portatrici del virus) per avere una probabilità di essere infettata. •La zanzara dopo un pasto ematico, riposa per circa 24 ore, tempo sufficiente alla scomparsa del virus dall'insetto. • se la zanzara punge due individui in successione, di cui il primo sieropositivo, la possibilità di contagio (trasmissione meccanica) è nulla perché il canale attraverso cui viene iniettata la saliva e quello attraverso il quale viene prelevato il sangue sono due condotti differenti, non in comunicazione tra di loro. Un discorso analogo può essere fatto anche per altri artropodi ematofagi come pulci, zecche e cimici.
H.I.V. QUALI SONO LE CELLULE BERSAGLIO
Infetta soprattutto una sottoclasse di linfociti, i linfociti T , i T helper, che posseggono una proteina di membrana chiamata CD4 (sono CD4+)
Nel nostro organismo ci sono altre cellule CD4+ che vengono infettate dal virus (tra cui i macrofagi e neuroni ma non gli spermatozoi).
Il sistema immunitario (SI) IN SINTESI
Difende l’organismo dalle aggressioni di microorganismi e da tutto ciò che è diverso dal nostro organismo. Principali cellule del SI Mastociti Granulociti Macrofagi e Cellule dendritiche Cellule Natural Killer Linfociti T Linfociti B1
I linfociti T Ci
sono almeno due tipi principali di linfociti T: • i linfociti T citotossici, che attaccano le cellule infettate da agenti patogeni; • i linfociti T helper, che sono indispensabili per riconoscere l’invasore
coadiuvano l’attività dei linfociti T citotossici e dei macrofagi stimolano i linfociti B a produrre anticorpi (compresi quelli contro il virus HIV individuati con il “Test per l’HIV”).
H.I.V. STRUTTURA
NUCLEOCAPSIDE: Core: 2 filamenti di RNA a singola elica + enzimi(integrasi, transcrittasi inversa, proteasi) Capside: involucro proteico
PERICAPSIDE: rivestimento membranoso + antigeni(gp41, gp120)
H.I.V. CARATTERISTICHE NUCLEOCAPSIDE: Core: •Genoma 2 filamenti di RNA a singola elica + (costituito da geni strutturali, geni regolatori e sequenze regolatrici) •Retrotrascrittasi/RNAsi/polimerasi trasforma l’RNA virale in DNA (cDNA) sintetizza una copia complemetare di DNA usando come stampo il cDNA e poi distrugge l’RNA virale •Integrasi integra la doppia elica di DNA virale nel genoma della cellula ospite •Proteasi taglia le proteine grandi in frammenti più piccoli (es.: Gp160 in Gp120+Gp41)
H.I.V. CARATTERISTICHE Capside: involucro proteico (p24 e p15. p17.p7 and p9) PERICAPSIDE (envelope): • rivestimento membranoso • proteine di membrana (gp41, gp120, entrambe necessarie per la fusione ed il legame tra HIV e la cellula ospite)
Viral Replication Il virus riconosce e si lega, tramite le proteine GP120 e GP 41, al recettore CD4 e al corecettore CCR5o (o CXCR4) della cellula ospite La membrana della cellula si fonde col pericapside del virus ed il virus entra nella cellula
•L’RNA virale viene usato da “stampo” e copiato in DNA dalla retrotrascrittasi. •La retrotrascrittasi funge anche da DNA polimerasi e fa una seconda copia dal neoformato DNA
Ora il DNA è a doppio filamento (provirus) ed entra nel nucleo della cellula ospite (linfocita) e viene integrato nel genoma della cellula ospite
Il provirus può rimanere latente per molti anni finchè viene attivato da eventi scatenanti. Una volta attivato, viene trascritto dalla RNA polimerasi della cellula ospite in mRNA che passa nel citoplasma cellulare. L’ mRNA contiene tutte le informazioni per produrre un nuovo virus Nel citoplasma i ribosomi sintetizzano le proteine necessarie per la costruzione del virus
Il virus viene assemblato
Le proteasi tagliano le proteine immature
Il virus viene espulso e la cellula ospite (linfocita) muore
Fasi della malattia
Periodo finestra
Andamento viremico e risposta immunitaria
HIV RNA Copie/mm3
cellule CD4
800 600
HIV-RNA plasmatico
400 200
mesi
102
1000
anni
0
CD4 Cellule/mm3
106
FASI DELLA MALATTIA
Periodo finestra: 3-6 mesi
Fase acuta sintomatica
Dura circa 2 settimane e si manifesta dopo 3-6 settimane dall’infezione Sintomi: – – – – – –
Linfoadenopatia, febbre, Mal di testa, affaticamento, diarrea, Mal di gola oppure nessun sintomo
Soggetto infetto e infettante ma negativo al test per l’HIV fino a 3-6 mesi dopo il contatto (periodo finestra )
Sieroconversione, fase asintomatica
Il test HIV diventa positivo dopo 3-6 mesi (periodo finestra) ed il processo è definito sieroconversione. Grosse quantità di anticorpo anti HIV nel sangue periferico. Risposta positiva al test per l’HIV (sieropositività) Non ci sono sintomi e la fase può durare anni (più di una decina)
Immunosoppressione
Il virus continua a riprodursi, La conta dei CD4 declina gradualmente Quando la conta dei CD4 si riduce al di sotto delle 200-350 unità per mm3 (normalmente sono tra 400-1600 u/mm3)la persona infetta diventa suscettibile a diverse infezioni opportunistiche, ed entra in AIDS comclamata
Diagnostica di laboratorio per l’infezone
Anticorpi Rna virale Il test dell’HIV può escludere un’infezione da HIV con certezza solo dopo tre mesi da una situazione a rischio. Questo periodo di tempo è necessario al corpo per sviluppare un numero sufficiente di anticorpi. Se questo primo test dà un esito “negativo” – È possibile che non ci sia stata infezione. – È possibile che nel corpo non si siano ancora sviluppati abbastanza anticorpi. – È necessario ripetere il test dopo tre mesi dall'esposizione al rischio. – Dopo tre mesi, il risultato di un test HIV è sufficientemente sicuro
ELISA
È il primo test che viene effettuato. Facile da condurre. Sensibile e specifico. Permette di rilevare gli anticorpi prodotti contro alcune proteine del virus: p24, gp120, gp160 and gp41,
ELISA Sandwich
Western Blot
Se l’ELISA è positivo, viene usato per conferma. – Vengono testati I seguenti antigeni virali: p17,
p24, p31, gp41, p51, p55, p66, gp120 and gp160.
Western Blot
Gli anticorpi per p24 e p55 compaiono presoto ma si riducono o risultano non rilevabili. Gli anticorpi per gp31, gp41, gp 120, e gp160 compaiono più tardi ma sono presenti durante tutte le fasi della malattia.
Western Blot
Interpretazione dei risultati. – Nessuna banda, negativo. – Per interpretare come poitivo sono necessarie un minimo di 3 bande dirette contro i seguenti antigeni: p24, p31, gp41 o gp120/160.
Polymerase Chain Reaction (PCR)
Ricerca la presenza dell’HIV RNA nei globuli bianchi del paziente. La PCR amplifica piccolissime quantità del genoma virale (se presene) Il DNA è rilevato usando sonde marcate con fluorescenza o altre sostanze colorate Una volta che il DNA virale è stato amplificato viene depositato su una membrana di nitrocellulosa e fatto reagire con una sonda, marcata radioattivamente, specifica per il DNA dell’HIV Successivamente viene misurata la radioattività.
Test Rapido
Ricerca li anticorpi nell’essudato gengivale o nel sangue periferico (raccolto con un ago pungidito) Fornisce un risultato dopo venti minuti il risultato è leggibile non prima di 20 min e non dopo 40. Altrimenti iil risultato è falsato È meno sensibile dell’ELISA classico e il risultato è attendibile se il periodo finestra è doppio rispetto al classico
Isolamento del virus
L’isolamento del virus può essere usato per la diagnosi definitiva della presenza di HIV. Il campione migliore è il sangue periferico, tuttavia può essere usato CSF, saliva, secrezioni cervicali, sperma, lacrime o materiale da biopsia. Le cellule vengono messe in coltura e stimolate a riprodursi, in modo da rilasciare grosse quantità di virus. La presenza del virus è confermata attraverso la PCR o la presenza del p24 nel supernatante.
H.I.V. ESISTE UNA CURA I
farmaci consentono di tenere sotto controllo la carica La carica virale può essere “quasi del tutto” azzerata Il virus non viene mai eradicato completamente L’individuo rimane contagioso e l’interruzione della cura porta alla ricomparsa dell’AIDS
generico Marchio
Antiretrovirali
Inibitori della proteasi, proteasi, inibiscono l’l’attività attività proteolitica dell’ dell’enzima virale proteasi ( e quindi la scissione di gp160 in gp120 e gp41)
•Ritonavir
Norvir
Gli inibitori dell'integrasi, inibiscono l’l’attività attività dell’ dell’integrasi virale in modo che cDNA virale non possa essere integrato nel genoma dell'ospite
•Raltegravir
Isentress
Analoghi nucleosidici
•Zidovudina / AZT Retrovir
Analoghi nucleotidici inibiscono l'attività l'attività della trascrittasi inversa, impedendo la sintesi del cDNA provirale a partire da RNA virale
•Tenofovir
Entry/fusion inhibitors, impediscono all’ all’HIV di entrare nella cellula
•Maraviroc Selzentry
Inibitori non nucleosidici, nucleosidici, anche loro inibiscono l'attività l'attività della trascrittasi inversa, impedendo la trascrizione dell'RNA virale in DNA provirale
Viread
•Nevirapina Viramune
INIBITORI DELLA FUSIONE sigla-IF (inibitori di ingresso appartenenti alla sottoclasse inibitori della fusione): INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA siglaN(t)RTI: INIBITORI NON- NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA sigla: NNRTI INIBITORI DELLA PROTEASI sigla: IP Altri farmaci in via di sperimentazione
INIBITORI DELLA FUSIONE sigla-IF (inibitori di ingresso appartenenti alla sottoclasse inibitori della fusione): che agiscono nella fase durante la quale il virus si lega alla cellula che poi andrà ad infettare. Al momento esiste un solo farmaco(enfuvirtide) in grado di impedire che l'HIV entri nella cellula CD4 interferendo nella fusione del virus con il CD4,ossia bloccando il passaggio tra chiave e serratura.
INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA siglaN(t)RTI: I farmaci appartenenti a questa classe sono stati i primi ad essere utilizzati nella terapia dell'infezione da HIV; il capostipite di questi infatti, la Zidovudina (AZT), è stata utilizzata fin dal 1987. I risultati che si ottenevano erano per solo transitori, e questo era dovuto al fatto che il suo impiego in monoterapia provocava rapidamente l'insorgenza di resistenze. Meccanismo d'azione :questi farmaci sono in grado di inibire il processo di replicazione del virus mediante il blocco della trascrizione dell'RNA virale in DNA provirale ; agiscono sostituendosi alle basi azotate durante la trascrizione, in modo che il DNA provirale neoformato sia incompleto e quindi incapace di originare nuove particelle virali.
INIBITORI NON- NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRIPTASI INVERSA sigla: NNRTI Questa classe di farmaci fu scoperta circa 10 anni fa, ma il loro sviluppo era stato ostacolato dagli scarsi risultati ottenuti in seguito all'impiego in monoterapia, che aveva comportato la rapida insorgenza di resistenza. Sono stati poi rivalutati con successo nell'ambito delle terapie di combinazione. Meccanismo d'azione : anche questi, come i farmaci della classe degli N(t)RTI, sono inibitori della transcriptasi inversa, ma agiscono con un meccanismo diverso; si legano direttamente al sito attivo dell'enzima, bloccandone l'azione ed impedendo così che avvenga la formazione del DNA provirale. Questi farmaci hanno una buona biodisponibilità ed una lunga emivita, per cui possono essere somministrati solo una o due volte al giorno.
INIBITORI DELLA PROTEASI sigla: IP Sono i farmaci che hanno radicalmente modificato l'impatto della terapia antiretrovirale, essendo caratterizzati da una potente attività di blocco della replicazione virale. Meccanismo d'azione:questi farmaci agiscono nell'ultima fase del ciclo replicativo dell'HIV, inibendo la proteasi virale, un enzima che permette la maturazione delle nuove particelle virali rendendole a loro volta infettanti
Sono ancora in sperimentazione altre classi di farmaci che interferiscono: a)mentre il virus sta entrando nella cellula, ma in modo differente rispetto agli IF(ricordiamo gli INIBITORI DELL'INGRESSO della sottoclasse chiamata anti-CCR5, ma ne esistono anche altre); b)nel processo di integrazione nucleare (INIBITORI DELL'INTEGRASI); c)nella fase di maturazione(INIBITORI DELLA MATURAZIONE), ossia prima dell'uscita dalla cellula CD4; d)direttamente sulla presenza del virus libero circolante nel sangue, prima che si avvicini al CD4
H.I.V. FARMACO RESISTENZA E VACCINI l’RNA
viene copiato molto velocemente e la Retrotrascrittasi/DNA polimeraasi non ripara gli errori Questo provoca l’accumularsi di “errori” che si traducono in frequenti mutazioni, Un farmaco che su un soggetto è efficace, non è detto che lo sia in futuro.
Un
farmaco che su un soggetto è efficace, non è detto che lo sia anche su un altro. Se
due persone (A e B) si scambiano i propri virus, può selezionarsi un terzo virus (C) resistente a sia al farmaco per A che al farmaco per B
Risposte agli scettici Leggenda: I test per la ricerca degli anticorpi anti-HIV non sono affidabili. Realtà: La diagnosi di infezione attraverso l'impiego di test anticorpali è uno dei concetti più assodati della medicina. I test anticorpali per l'HIV superano la maggior parte di quelli per le altre malattie infettive sia in termini di sensibilità (la capacità di un test di fornire un risultato positivo quando la persona esaminata ha davvero la malattia), sia in termini di specificità (la capacità di un test di fornire un risultato negativo quando le persone esaminate non hanno la relativa malattia). Gli attuali test anticorpali per l'HIV possiedono sensibilità e specificità superiori al 98% e sono pertanto estremamente affidabili . Il progresso nella metodologia di analisi ha anche permesso il rilevamento di materiale genetico virale, di antigeni e del virus stesso nei liquidi corporei e nelle cellule. Anche se, a causa del costo elevato e dei requisiti in termini di attrezzature di laboratorio, non vengono largamente utilizzate per analisi di routine, queste tecniche di analisi diretta hanno confermato la validità dei test anticorpali .
Leggenda: L'AIDS in Africa non esiste. "AIDS" non è nient'altro che un nome nuovo per vecchie malattie. Realtà: In Africa, le malattie che sono state collegate all'AIDS, come la sindrome da deperimento, le malattie diarroiche e la tubercolosi, costituiscono da lungo tempo gravi problemi. Ma l'elevata mortalità per queste malattie, in precedenza confinata alle persone più anziane e malnutrite, ora è diffusa tra le persone giovani e di mezza età con infezione da HIV. Per esempio, in uno studio svolto in Costa d'Avorio, le persone HIVsieropositive con tubercolosi polmonare (TB) avevano una probabilità 17 volte maggiore di morire entro sei mesi rispetto alle persone HIVsieronegative con TB polmonare. In Malawi, la mortalità sopra i tre anni nei bambini che avevano ricevuto le vaccinazioni infantili raccomandate e che erano sopravvissuti al primo anno di vita era 9,5 volte maggiore nei bambini HIV-sieropositivi che in quelli HIV-sieronegativi. Le cause principali di morte erano costituite da malattie da deperimento e respiratorie I dati sono analoghi in altre parti dell'Africa.
Leggenda: L'HIV non può essere la causa dell'AIDS perchè i ricercatori non sono in grado di spiegare con precisione in che modo il virus distrugge il sistema immunitario. Realtà: Anche se rimangono da chiarire dettagli importanti, sulla patogenesi della malattia da HIV si sa molto. In ogni caso, una completa comprensione della patogenesi di una malattia non costituisce un prerequisito per la conoscenza della sua causa. La maggior parte degli agenti infettivi è stata associata alla malattia che provoca molto tempo prima che ne fossero scoperti i meccanismi patogeni. Poichè la ricerca sulla patogenesi risulta difficoltosa quando non sono disponibili precisi modelli animali, per molte malattie, tra cui la tubercolosi e l'epatite B, si ha una scarsa comprensione dei meccanismi che le provocano. Il ragionamento degli scettici porterebbe alla conclusione che il M. tuberculosis non è la causa della tubercolosi o che i virus dell'epatite B non è causa di malattia del fegato.
Leggenda: L'AZT e altri farmaci antiretrovirali, e non l'HIV, provocano l'AIDS.
Realtà: La grande maggioranza delle persone con AIDS non ha mai preso farmaci antiretrovirali: nei Paesi sviluppati prima dell'approvazione dell'AZT, avvenuta nel 1987, e ancor oggi nei Paesi in via di sviluppo, dove pochissime persone hanno accesso a questi farmaci. Come tutti i farmaci per malattie gravi, gli antiretrovirali possono avere effetti collaterali tossici. Ma non c'è nessuna dimostrazione che i farmaci antiretrovirali provochino la grave immunodepressione che caratterizza l'AIDS, mentre esistono abbondanti prove che la terapia antiretrovirale, quando impiegata secondo le linee guida stabilite, è in grado di migliorare la durata e la qualità della vita delle persone con infezione da HIV.
Negli anni 80, le sperimentazioni cliniche su pazienti con AIDS hanno rilevato che la monoterapia con AZT conferiva un modesto (e breve) vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto al placebo. Tra i pazienti con infezione da HIV che non avevano ancora sviluppato l'AIDS, le sperimentazioni controllate con placebo hanno rilevato che la monoterapia con AZT ritardava di uno o due anni l'insorgenza di malattie correlate all'AIDS. E' significativo che l'osservazione a lungo termine nell'ambito di queste sperimentazioni non abbia dimostrato un beneficio prolungato dell'AZT, ma non abbia nemmeno mai indicato che questo farmaco aumentava la progressione della malattia o la mortalità. L'assenza di un maggior numero di casi di AIDS e di morte nei bracci dell'AZT di queste sperimentazioni controllate con placebo smentisce efficacemente l'argomentazione che l'AZT provoca l'AIDS. Successive sperimentazioni cliniche hanno rilevato che i pazienti che assumevano combinazioni di due farmaci mostravano incrementi fino al 50% del tempo di progressione verso l'AIDS e della sopravvivenza rispetto alle persone che prendevano una terapia composta da un solo farmaco. In anni più recenti, nelle sperimentazioni cliniche le terapie di combinazione composte da tre farmaci hanno prodotto un altro incremento tra il 50% e l'80% nel tempo di progressione verso l'AIDS e nella sopravvivenza rispetto ai regimi composti da due farmaci. L'impiego di potenti terapie di combinazione anti-HIV ha contribuito alla drastica riduzione dell'incidenza dell'AIDS e delle morti ad esso collegate nelle popolazioni dove questi farmaci sono largamente disponibili, un effetto che chiaramente non si sarebbe osservato se i farmaci antiretrovirali provocassero l'AIDS.
Fattori comportamentali, quali l'uso di droghe ricreative e numerosi partner sessuali, giustificano l'AIDS. Realtà: Le cause comportamentali che sono state proposte per l'AIDS, come numerosi partner sessuali e l'uso prolungato di droghe ricreative, esistono da molti anni. Negli Stati Uniti, l'epidemia di AIDS, caratterizzata da infezioni opportunistiche prima rare come la polmonite da Pneumocystis carinii (PCP), non si è verificata finchè un retrovirus umano, in precedenza ignoto - l'HIV -, si è diffuso in certi gruppi. Prove schiaccianti contro l'ipotesi che l'AIDS sia provocata da fattori comportamentali giungono da studi recenti che, seguendo gruppi di uomini omosessuali per lunghi periodi, hanno rilevato che solo quelli HIV-sieropositivi sviluppano l'AIDS. Per esempio, in un gruppo di Vancouver oggetto di uno studio prospettico, 715 uomini omosessuali sono stati seguiti per una media di 8,6 anni. Tra 365 persone HIVpositive, 136 hanno sviluppato l'AIDS. Tra i 350 uomini sieronegativi non si è verificata nessuna malattia caratteristica dell'AIDS, nonostante il fatto che questi uomini abbiano riferito un uso considerevole di nitriti inalabili ("poppers") e di altre droghe ricreative, e frequenti rapporti anali ricettivi.
Altri studi dimostrano che tra gli uomini omosessuali ed i tossicodipendenti il deficit immunitario specifico che porta all'AIDS - una perdita progressiva e costante di cellule T CD4+ - è estremamente raro in assenza di altre condizioni immunosoppressive. Per esempio, nel Multicenter AIDS Cohort Study, oltre 22.000 analisi delle cellule T in 2.713 uomini omosessuali HIV-sieronegativi hanno rivelato una sola persona con un numero di cellule T CD4+ ripetutamente inferiore a 300 cellule/mm3 di sangue, e questa persona stava assumendo una terapia immunosoppressiva. In un'indagine su 229 tossicodipendenti HIV-sieronegativi di New York, il numero medio di cellule T CD4+ del gruppo era sistematicamente maggiore di 1.000 cellule/mm3 di sangue. Solo in due persone si sono avute due misurazioni di cellule T CD4+ inferiori a 300/mm3 di sangue, e una di queste persone è morta a causa di malattia cardiaca e linfoma non-Hodgkin.
Leggenda: Nelle persone trasfuse, l'AIDS è dovuta alle malattie che hanno determinato la necessità di trasfusioni, non all'HIV. Realtà: Questa teoria è contraddetta da un resoconto del Transfusion Safety Study Group (TSSG), che ha confrontato trasfusi HIV-negativi e HIVpositivi che avevano ricevuto trasfusioni per malattie analoghe. Circa 3 anni dopo la trasfusione, il numero medio di cellule T CD4+ dei 64 trasfusi HIV-negativi era di 850/mm3 di sangue, mentre la media delle cellule T CD4+ nei 111 HIV-positivi era di 375/mm3 di sangue. Fino al 1993, ci sono stati 37 casi di AIDS nel gruppo con infezione da HIV e nemmeno una malattia caratteristica dell'AIDS nei trasfusi HIV-sieronegativi.
Leggenda: L'impiego intensivo di fattori della coagulazione concentrati, e non l'HIV, determina la perdita delle cellule T CD4+ e l'AIDS negli emofiliaci. Realtà: Questa opinione è contraddetta da molti studi. Per esempio, nei pazienti HIVsieronegativi con emofilia A arruolati nel Transfusion Safety Study, non è stata notata nessuna differenza significativa tra il numero di cellule T CD4+ dei 79 pazienti mai o minimamente sottoposti a trattamento col fattore della coagulazione ed i 52 pazienti sottoposti al maggior numero di trattamenti nell'arco di tutta vita. I pazienti di entrambi i gruppi avevano numeri di cellule T CD4+ nell'intervallo di normalità. In un altro resoconto della Transfusion Safety Study, non ? stato rilevato alcun caso di malattie caratteristiche dell'AIDS in 402 emofiliaci HIV-sieronegativi che erano stati curati con il fattore della coagulazione. In Gran Bretagna, i ricercatori hanno confrontato 17 emofiliaci HIV-sieropositivi con 17 emofiliaci HIV-sieronegativi relativamente all'uso di concentrato di fattore di coagulazione nell'ambito di un periodo di 10 anni. Durante questo periodo, si sono verificati 16 eventi clinici caratteristici dell'AIDS in 9 pazienti, e tutti erano HIV-positivi. Nei pazienti HIV-negativi non si ? verificata nessuna malattia caratteristica dell'AIDS. In ogni coppia, il numero medio di cellule T CD4+ durante il periodo di osservazione era, in media, più basso di 500 cellule/mm3 nel paziente HIV-sieropositivo. I ricercatori del Transfusion Safety Study hanno rilevato che, negli emofiliaci con infezione da HIV, nè la purezza nè la quantità della terapia con Fattore VIII avevano un effetto nocivo sul numero di cellule T CD4+. Analogamente, il Multicenter Hemophilia Cohort Study non ha trovato nessuna associazione tra la dose cumulativa di concentrato di plasma e l'incidenza dell'AIDS negli emofiliaci con infezione da HIV.
Leggenda: La distribuzione dei casi di AIDS suscita dubbi sul fatto che l'HIV ne sia la causa. I virus non hanno specificità sessuale, eppure solo una piccola percentuale dei casi di AIDS riguarda le donne. Realtà: La distribuzione dei casi di AIDS, sia negli Stati Uniti che nel resto del mondo, rispecchia inevitabilmente la prevalenza dell'HIV in una certa popolazione. Negli Stati Uniti, l'HIV è comparso inizialmente nella popolazione degli uomini omosessuali e dei tossicodipendenti, che sono in maggioranza maschi. Poichè l'HIV si diffonde principalmente attraverso il sesso o lo scambio di aghi contaminati dall'HIV utilizzati per iniettare la droga, non sorprende che la maggioranza dei casi di AIDS negli Stati Uniti si sia verificata nei maschi. Tuttavia, negli Stati Uniti le donne stanno infettandosi sempre di più con l'HIV, solitamente attraverso lo scambio di aghi contaminati dall'HIV o il sesso con un maschio infetto. I CDC stimano che il 30% delle nuove infezioni che si sono verificate negli Stati Uniti nel 1998 abbia riguardato le donne. Con l'aumento del numero delle donne con infezione da HIV, è cresciuto negli Stati Uniti anche il numero di pazienti di sesso femminile con AIDS. Circa il 23% dei casi di AIDS in adulti/adolescenti statunitensi riportati dai CDC nel 1998 riguardava donne. Nel 1998, negli Stati Uniti l'AIDS è stata la quinta causa di morte tra le donne di età compresa tra 25 e 44 anni, e la terza causa di morte tra le donne afro-americane della stessa fascia d'età. In Africa, fin dall'inizio l'HIV è stato riscontrato negli eterosessuali sessualmente attivi, ed i casi di AIDS in Africa si sono verificati con frequenza perlomeno uguale nelle donne e negli uomini. Complessivamente, la distribuzione mondiale dell'infezione da HIV e dell'AIDS negli uomini e nelle donne presenta all'incirca un rapporto di 1 a 1 .
Leggenda: L'HIV non può essere la causa dell'AIDS perchè il fisico sviluppa una vigorosa risposta anticorpale contro il virus.
Realtà: Questo ragionamento non tiene conto di numerosi esempi di virus diversi dall'HIV che possono essere patogeni anche dopo la comparsa di segni di immunità. Il virus del morbillo può persistere per anni nelle cellule del cervello, provocando infine una malattia neurologica cronica nonostante la presenza di anticorpi. Virus come il citomegalovirus, l'herpes simplex ed il varicella zoster possono attivarsi dopo anni di latenza anche in presenza di una intensa risposta anticorpale. Negli animali, i virus imparentati con l'HIV che hanno periodi di latenza lunghi e variabili, come il visna virus delle pecore, provocano danni al sistema nervoso centrale anche dopo la produzione di anticorpi. Inoltre, è ben noto che l'HIV è in grado di mutare per sfuggire alla progressiva risposta immunitaria dell'ospite..
Leggenda: Solo poche cellule T CD4+ vengono infettate dall'HIV, non abbastanza da danneggiare il sistema immunitario. Realtà: Nuove tecniche, come la reazione polimerasica a catena (PCR), hanno permesso agli scienziati di dimostrare che viene infettata una percentuale di cellule T CD4+ molto maggiore di quanto si ritenesse in precedenza, soprattutto nel tessuto linfoide. Anche i macrofagi e altri tipi di cellule vengono infettati dall'HIV e funzionano da serbatoi per il virus. Anche se la quota di cellule T CD4+ che è infettata dall'HIV in un certo istante non è mai elevatissima (solo un piccolo sottoinsieme di cellule attivate costituisce il bersaglio ideale dell'infezione), vari gruppi di scienziati hanno dimostrato che durante tutto il decorso della malattia si verificano rapidi cicli di morte delle cellule infette e di infezione di nuove cellule bersaglio.
Leggenda: L'HIV non è la causa dell'AIDS perchè molte persone con HIV non hanno sviluppato l'AIDS.
Realtà: La malattia da HIV ha un decorso lungo e variabile. Sulla base di studi prospettici riguardanti uomini omosessuali di cui era noto il momento esatto del contagio, nei paesi industrializzati l'intervallo medio tra l'infezione con HIV e l'insorgenza di malattia clinicamente evidente è di circa 10 anni. Stime analoghe, riguardo al periodo asintomatico, sono state ottenute per i trasfusi con sangue infetto da HIV, i tossicodipendenti e gli emofiliaci adulti. Come per molte altre malattie, un gran numero di coefficienti può influenzare il decorso della malattia da HIV. Fattori come l'età o le differenze genetiche tra le persone, il livello di virulenza del singolo ceppo virale, cosè come influenze esogene quale la coinfezione con altri microrganismi possono determinare la rapidità e la gravità dell'espressione della malattia da HIV. Analogamente, ad esempio, alcune persone infettate con il virus dell'epatite B non mostrano sintomi oppure diventano solamente gialle e guariscono dall'infezione, mentre altre soffrono di malattie che vanno dall'infiammazione cronica del fegato alla cirrosi, fino al carcinoma epatocellulare. I cofattori costituiscono probabilmente anche il motivo per cui certi fumatori sviluppano il cancro ai polmoni mentre altri no.
Leggenda: Alcune persone hanno molti sintomi associati all'AIDS ma non l'infezione da HIV. Realtà: La maggior parte dei sintomi dell'AIDS derivano dall'insorgenza di infezioni opportuniste e di tumori associati con l'immunosoppressione grave determinata dall'HIV. Tuttavia, l'immunosoppressione può avere molte altre cause. Le persone che prendono terapie cortisoniche e/o farmaci immunosoppressivi per prevenire il rigetto dei trapianti o per curare malattie autoimmuni possono avere una maggiore vulnerabilità ad infezioni non comuni, così come accade a persone con certi problemi genetici, grave malnutrizione o certi tipi di cancro. Non ci sono prove che indichino che il numero di questi casi sia aumentato, mentre moltissimi dati epidemiologici dimostrano una crescita impressionante dei casi di immunosoppressione in persone che condividono una caratteristica: l'infezione da HIV.
Leggenda: La gamma delle infezioni correlate all'AIDS che si osservano nelle diverse popolazioni dimostra che l'AIDS si riduce in pratica ad una varietà di malattie non causate dall'HIV. Realtà: Le malattie associate all'AIDS, come la PCP e la micobatteriosi atipica da Mycobacterium avium complex (MAC), non sono causate direttamente dall'HIV, ma derivano piuttosto dalla immunosoppressione determinata dalla malattia da HIV. Quando il sistema immunitario di una persona con infezione da HIV si indebolisce, questa diventa vulnerabile a particolari infezioni virali, fungine e batteriche che sono diffuse nella popolazione. Ad esempio, le persone con infezione da HIV che abitano in alcune regioni del midwest e del medio Atlantico hanno più probabilità rispetto ai cittadini di New York di sviluppare l'istoplasmosi, che è causata da un fungo. Un africano è esposto a patogeni differenti rispetto ad un americano. I bambini possono essere esposti ad agenti infettivi diversi rispetto agli adulti.
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GRAZIE PER L’ATTENZIONE
Dott. Luigi Corvetti Biologo
