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Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada Mariña Naveiro Fuentes. 5 de mayo de 2011 Introducción: Aneuploidía es una anomalía numérica que afecta a uno o a varios cromosomas y es una de las causas más frecuentes de muerte perinatal y discapacidad infantil. Las aneuploidías son las alteraciones genéticas que más se diagnostican en los programas de cribado prenatal y alrededor del 90% de dichas alteraciones incluye a los cromosomas 21, 18, 13, X o Y. Screening o cribado, es una estrategia aplicada sobre una población que pretende, usando un marcador o marcadores específicos y un punto de corte definido, identificar a los individuos de una población en alto riesgo de padecer una enfermedad o alteración particular. El screening de aneuploidías ofrece una probabilidad estadística personalizada de que el feto pueda tener un defecto cromosómico como la trisomía 21 u otras alteraciones. Éste se considera positivo cuando la probabilidad de padecer la alteración estudiada se encuentra por encima del punto de corte determinado, y en dicho caso, se deben ofrecer pruebas diagnósticas posteriores. Un screening será tanto mejor, cuanto mayor sea su tasa de detección (TD) o sensibilidad y menor su tasa de falsos positivos (TFP). El valor que se elija como punto de corte afectará a las dos variables descritas, cuanto mayor sea el punto de corte, mayor será la tasa de detección pero también lo será la de falsos positivos y viceversa. Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 1 - La obtención de un resultado positivo en el screening de aneuploidías es la indicación más común para la práctica de las diferentes técnicas invasivas en diagnóstico prenatal (biopsia de vellosidades coriales y amniocentesis), que conllevan un riesgo de pérdida fetal de aproximadamente el 1% de los casos; de ahí el interés en la búsqueda de métodos de cribado prenatal de aneuploidías que permitan detectar a las gestantes con un mayor riesgo de ser portadoras de un feto afectado de una alteración cromosómica y aplicar, en ellas, las técnicas invasivas, disminuyendo así las pérdidas fetales innecesarias Para que un método de cribado sea aceptado como tal debe ser seguro, que valore un problema de salud importante, que se conozca la evolución de la enfermedad, que la diagnostique en una fase precoz, que tenga un tratamiento eficaz, que sea adecuado en términos de costo efectividad y que llegue a la mayoría de la población susceptible de la patología. (1) El diagnóstico precoz de anomalías fetales permite que la pareja pueda optar por un control exhaustivo del feto para conseguir un recién nacido en las mejores condiciones de manejo postnatal o acogerse, según la ley española, a la interrupción voluntaria de la gestación (IVG) lo antes posible, lo que conllevará menor repercusión psicológica y morbilidad materna. Hasta hace pocos años, el cribado prenatal dependía exclusivamente de datos epidemiológicos: historia familiar, edad materna 35 años y antecedentes clínicos. Era un método sencillo pero su eficacia era mínima como cribado primario, ya que la tasa detección era del 30% con una tasa de falsos positivos que podía llegar al 10%. En los años ochenta aparecieron los primeros marcadores bioquímicos, en 1984, comenzaron a publicarse los primeros artículos que mostraban una asociación entre valores bajos de alfafetoproteina (AFP) en el segundo trimestre y el síndrome de Down (2). Posteriormente, en la década de los noventa, comenzó a usarse el triple screening (3) del segundo trimestre, cuando se describió, que la asociación de dos hormonas más, el estriol no conjugado (ue3) y hormona gonadotropina coriónica humana (hcg), junto con Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 2 - la AFP, aumentaba la tasa de detección al 65-75% y reducía la tasa de falsos positivos al 5%. Posteriormente se añadió un cuarto marcador bioquímico, la inhibina A, obteniéndose el cuádruple screening, con unas tasas de detección de hasta el 80% (4) En los años noventa se produjo un hito en el diagnóstico prenatal con la introducción de la medida de la translucencia nucal (TN). (5) Estudios realizados en esa década mostraban una fuerte asociación entre el tamaño de una colección de fluido en la nuca fetal y el riesgo de trisomía 21. (sensibilidad del 65-75% para el 5% de falsos positivos). Fue alrededor del año 2000 cuando aparecieron las primeras publicaciones de screening combinado en el primer trimestre que, en posteriores grandes estudios, demostraron unas tasa de detección del 85% para el 5% de falsos positivos. En la actualidad se dispone de varios métodos de screening que nos acercan en mayor o menor proporción al diagnóstico de anomalías congénitas fetales. TIPOS DE SCREENINGS: Toda embarazada parte de un riesgo a priori basado en su edad y en la edad gestacional. El riesgo individual resulta de multiplicar el riesgo a priori por un coeficiente de probabilidad (obtenido en el test de screening). Los coeficientes de probabilidad se calculan dividiendo el porcentaje de fetos cromosómicamente afectados entre el porcentaje de fetos normales con esa medida. 1. Screening combinado del primer trimestre: El cribado prenatal del síndrome de Down (SD) mediante el «test combinado», ecográfico y bioquímico, del primer trimestre se ha mostrado eficaz, seguro y coste-eficiente (6). Esta prueba consiste en el cálculo de un riesgo post-test obtenido a partir del riesgo asociado a la edad materna; la concentración sérica materna de dos marcadores bioquímicos, la proteína A asociada al embarazo (PAPP-A) y subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (HCG), y la medición del marcador ecográfico conocido como translucencia nucal (TN). El cálculo del riesgo post-test se realiza necesariamente mediante sistemas informáticos, que usan funciones matemáticas basadas en estudios Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 3 - poblacionales para representar el riesgo asociado a la edad materna y para representar la distribución de los marcadores bioquímicos y ecográficos en sujetos sanos y afectados de trisomía 21. Este test tiene una tasa de detección del 85%, con un porcentaje de falsos positivos del 5%. Con la adición de nuevos marcadores ecográficos, podemos mejorar dichos porcentajes, obteniendo una nueva tasa detección que será de 95%, disminuyendo así mismo el porcentaje de falsos positivos a un 2,5%. 2. Screening integrado: Este método de screening usa marcadores medidos tanto en el primer como en el segundo trimestre. En el primer trimestre se mide el valor de la translucencia nucal (TN) y la PAPP-A (entre las 10 y 13 semanas de gestación), y se complementa con la medición en el segundo trimestre (15-18SG), de la AFP, ue3, hcg e inhibina A (screening cuádruple). La tasa de detección en este test es del 94-96% con una tasa de falsos positivos del 5%. La gran ventaja de dicho test es que para una TD similar al anterior, la TFP, es sustancialmente menor. En aquellas zonas en las que no se disponga de ecografía para realizar la TN en el primer trimestre, existiría la opción de realizar sólo el screening integrado bioquímico, es decir PAPP-A en el primer trimestre y cuádruple screening en el segundo. (TD del 85-88% con 5% TFP) El gran inconveniente de dichos tests, es que el resultado final no está disponible hasta el segundo trimestre. Medidas para mitigar esto, son la utilización de cribados secuenciales o en dos pasos. En el screening en dos pasos (step-wise screening), se distinguen dos grupos de mujeres; por un lado aquellas que presentan un resultado negativo en el screening del primer trimestre, a las cuales se les realizaría los marcadores del segundo trimestre. Mientras que por otro, las que obtuviesen un riesgo elevado (1 en 50), se les ofrecería en dicho momento pruebas diagnósticas invasivas. Con dicho screening, se alcanza TD del 95% con un 5% de FP. Otra opción muy similar sería realizar el screening contingente; en el cual, se realizarían tres grupos de embarazadas basadas en el riesgo obtenido en el primer trimestre. Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 4 - Un primer grupo de mujeres con un riesgo muy alto de tener un feto con SD ( 1 en 50), a las cuales se les ofrecería inmediatamente una prueba invasiva. Un segundo grupo de mujeres con muy bajo riesgo ( 1 en 2000), a las cuales no se les realizaría ninguna prueba más. Y un grupo con riesgo intermedio (entre 1 en 50 y 1 en 2000), a las cuales se les completaría el test integral. (7) En este caso la tasa de detección estaría entre el 88-94% con 5% FP) Generalmente se utiliza el screening combinado del primer trimestre ya que ofrece una buena sensibilidad con una tasa aceptable de falsos positivos. Su coste es menor que el de otros tests y proporciona el beneficio añadido del momento de la gestación en que se realiza el diagnóstico, lo cual permite tomar decisiones terapéuticas más pronto, que beneficiarán a la madre, al feto o a ambos. Permite así mismo, la aplicación de técnicas invasivas más precoces que la amniocentesis, como la biopsia corial, lo cual conlleva una reducción del tiempo de espera para obtener información diagnóstica con menor repercusión psicológica y morbilidad materna en caso de la realización de una IVG. TEST COMBINADO DEL PRIMER TRIMESTRE. 1. Edad materna: El riesgo de trisomía 21 aumenta con la edad materna. Fue G.E. Shuttleworth, quien en 1909 mencionó por primera vez la edad materna avanzada como un factor de riesgo para la aparición del síndrome. La trisomía 18 (Síndrome de Edwards) y trisomía 13 (Síndrome de Patau) son la segunda y tercera anomalía cromosómica más frecuente tras la trisomía 21 (Síndrome de Down) y el riesgo de estas también aumenta con la edad materna. Hay que destacar que la prevalencia de dichas aneuploidías disminuye conforme avanza la gestación, ya alrededor de un 30% de fetos afectos de trisomía 21 y un 80% de aquellos con trisomía 18 y 13 mueren de forma espontánea durante el curso del embarazo. En los años setenta y ochenta el screening para la trisomía 21 se basaba en la edad materna; la amniocentesis y la biopsia corial se ofrecía a mujeres de 35 Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 5 - años o más, que suponían, es esas décadas, un 5% del total de embarazadas. Este punto de corte fue determinado así, porque riesgo de causar una pérdida del feto era menor que la posibilidad de identificar una alteración cromosómica (8). La sensibilidad de este método era de un 30%, con una tasa de pruebas invasivas del 5 al 10%. En la mayoría de los países desarrollados, en los últimos treinta años, la edad materna de las mujeres embarazadas ha aumentado, y hoy en día más del 20% de los embarazos incluyendo el 50% de la trisomías 21, se dan en mujeres mayores de 35 años. La tendencia en los programas de cribado de aneuploidías es intentar aumentar las tasas de detección, reduciendo los procedimientos invasivos innecesarios, al mismo tiempo que el criterio aislado de edad materna avanzada va perdiendo peso. 2. Marcadores bioquímicos: Los primeros marcadores bioquímicos aparecieron en la década de los ochenta, pero fue hacia año 2000 cuando comenzó a utilizarse el cribado combinado en el primer trimestre (9), que usaba además de un marcador ecográfico (la translucencia nucal), dos marcadores bioquímicos, la PAPP-A y la BhCG. Estos dos productos placentarios deben ser medidos entre las semanas 10 y 13+6, utilizando tecnología de alta calidad (inmunoanálisis). Es importante conocer que los valores de dichos productos van cambiando conforme la edad gestacional aumenta; - los valores de la PAPP-A aumentan entre un 30 y 50% por semana entre la 10 y la 13 semana, mientras que - los de bhcg alcanzan un máximo en la semana 10 y descienden entre un 10 y un 30% por semana hasta hacerse prácticamente indetectables. Los datos de las pacientes son expresados como un valor múltiplo de la mediana (MoM), después de que las medianas de cada población sean establecidas eliminando el efecto de la edad gestacional en los datos. Así un valor de 1,66UI/ml de PPAP-A medido en la semana 10 corresponderá a 1.0 MoM mientras que 1.0 MoM medido en la semana 13, será 3,51UI/ml. Así Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 6 - pues, el valor de PAPP-A medido en dos semanas de gestación diferentes son comparables, una vez ajustadas para la edad gestacional. Los valores múltiplos de la mediana nos permite tener un modo sencillo de comparar valores individuales con los de la población total. Como definición, la mediana o valor central en una gestación simple no afectada vale 1.0 MoM. Un valor de 2.0 indica que esa mujer tiene un valor doble, mientras que 0,5 MoM indicaría la mitad. VALORES ASOCIADOS A ANEUPLOIDIAS Trisomía 21: hay una gran superposición de las medidas entre embarazos con fetos cromosómicamente normales y aquellos con trisomía 21, pero como media en la trisomía 21, la bhcg es el doble (1,8 MoM) y la PAPP-A (0,4 MoM) está reducida a la mitad en comparación con los fetos euploides. Trisomía 18: Se caracterizan por unos valores de PAPP-A y bhcg muy bajos (0,1 MoM y 0,2 MoM respectivamente) Trisomía 13: muy similar a trisomía 18, valores muy bajos de PAPP-A y valores también bajos aunque mayores que en la trisomía 18 de bhcg. Sindrome de Turner: Generalmente tienen un valor relativamente normal de PAPP-A (0,99MoM) y un leve incremento en el valor de bhcg (1,2MoM) Triploidias: las triploidías (69, XXX; 69, XXY; 69, XXY) pueden afectar también a los marcadores bioquímicos medidos en el screening. Existen dos tipos de triploidias, en función del origen del set extra de cromosomas. Cuando los cromosomas proceden del padre, los niveles de PAPP-A suelen estar normales o levemente descendidos (0,74MoM) y los de bhcg extremadamente elevados (8,7MoM). Si el origen de los cromosomas es materno, los niveles de ambos marcadores serán muy bajos (0,16MoM para bhcg, y 0,06 MoM para PAPP-A) Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 7 - PAPP-A bhcg Trisomía 21 Trisomía 18 Trisomía 13 Sd Turner Triploidia (XYY) Triploidia (XXY, XXX) Una gran cantidad de factores pueden afectar a las concentraciones de dichos marcadores bioquímicos, por lo que en el cálculo del múltiplo de la mediana, éstos deben ser tenidos en cuenta y se debe ajustar por ellos. Entre dichos factores se encuentra - la raza: la raza negra tiene valores de PAPP-A de hasta un 60% mayores, con lo que podríamos infraestimar el riesgo de trisomía El peso materno: los marcadores disminuyen conforme aumenta el peso materno, ya que se diluyen con la mayor cantidad de sangre. - Técnicas de reproducción asistida: Los tratamientos hormonales para estimular a los ovarios pueden afectar a los valores de los marcadores bioquímicos. Así en una fecundación in vitro los valores de PAPP-A pueden descender hasta un 20% y los de bhcg aumentar levemente. - Tabaco: disminuye los valores tanto de PAPP-A como de bhcg. - Un resultado previamente positivo aumenta el riesgo hasta en un 20% de volver a tener un resultado nuevamente positivo. - Otros factores como la paridad, el sexo fetal, el lupus eritematoso sistémico, la insuficiencia renal o el uso de determinados medicamentos también puede influir, aunque su efecto es pequeño y los datos recogidos parecen insuficientes para recomendar un ajuste por dichos factores. Estos marcadores además de servir para el cálculo de riesgo de aneuploidías, también parecen estar asociados a diversos resultados adversos perinatales. Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 8 - Por ejemplo valores de PAPP-A inferiores a 0,3 MoM se asocian a preeclampsia (10), crecimiento intrauterino retardado (CIR), parto pretérmino y muerte fetal. Valores de bhcg descendidos (menores al percentil 1), tienen entre u 1 y un 4% de riesgo de pérdida fetal antes de la semana 20 así como un riesgo significativamente incrementado de CIR. (11) 3. Translucencia nucal: En 1990 Szabo & Gellen (12) describieron, en el primer trimestre del embarazo, la presencia de líquido subcutáneo en la región nucal de un feto afecto de síndrome de Down. En 1992, Nicolaides (5,13) propuso su utilización como método de cribaje en el primer trimestre, denominándola: translucencia nucal; es decir, el grosor ecográficamente anecoico (fluido) ubicado entre la parte externa del hueso occipital y la parte interna de la piel a nivel de la nuca del feto. Varios estudios han demostrado que el uso de la TN como screening tiene una tasa de detección del 65-75% para el 5% de falsos positivos. Además dicho marcador se asocia también con otras aneuploidías, así como con otras malformaciones fetales. La translucencia nucal es una acumulación de líquido subcutáneo, econegativa, situada en la zona posterior de la nuca fetal al final del primer trimestre. La TN fetal debe medirse entre las 11 semanas y 13 semanas y 6 días y la longitud cráneo-caudal (LCC) mínima debe ser 45 mm y la máxima 84 mm. La razón principal para seleccionar la semana 11 como límite inferior, es permitir en dicha ecografía el diagnóstico de numerosas malformaciones fetales mayores que podían ser pasadas por alto en semanas anteriores. Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán - 9 - El marcar la semana días como límite superior, permite a las parejas con fetos afectos la opción de una interrupción del embarazo en el primer trimestre en lugar del segundo, ya que cuanto más tarde más difícil y peligroso es. La habilidad para lograr una medida fiable de la TN depende de un entrenamiento apropiado de los ecografistas, así como de la adherencia a una técnica ecográfica estandarizada, con el objetivo de lograr resultados uniformes entre los diferentes operadores. La imagen debe estar lo suficientemente magnificada como para que solo la cabeza fetal y la parte superior del tórax ocupen toda la pantalla. El perfil fetal debe ser visible y habrá que distinguir entre el amnios y la piel. La imagen sagital media se define por la presencia de la ecogenicidad de la punta de la nariz y la forma rectangular del paladar, el diencéfalo translúcico en el centro y la membrana nucal posteriormente. Desviaciones de la línea media, suponen la no visualización de la punta de la nariz y la aparición del hueso cigomático ecogénico entre la nariz por encima y el paladar anterior por debajo. El feto debe estar en una posición neutral, con la cabeza alineada con la columna. Cuando el cuello fetal está hiperextendido la medida está erróneamente aumentada y cuando el cuello está flexionado, erróneamente disminuida Siempre debe medirse la parte más ancha de la colección tras el cuello fetal, de borde interno a borde interno. Durante la ecografía debe realizarse más de una medida de la TN y usarse la mayor para el cálculo de riesgo de defectos cromosómicos. El grosor de la TN aumenta con la LCC en fetos euploides (distribución dependiente de LCC), por eso es fundamental tener en cuenta la edad gestacional para determinar que la TN está aumentada. El percentil 99 mide alrededor de 3,5mm, y este no cambia con la LCC. Para cada LCC, el TN representa un coeficiente de probabilidad que multiplica el riesgo a priori (definido anteriormente en función de la edad materna y la gestacional), y lo aumenta o lo disminuye. Mariña Naveiro Fuentes / Sebastián Manzanares Galán El incremento del grosor de la translucencia nucal se asocia con, además de con la trisomía 21 y otros defectos cromosómicos mayores, con más de cincuenta anomalías fetales, síndromes genéticos y con la muerte fetal. Aún así, en la mayoría de los casos la TN se resuelve de forma es
