Starzenie I Długowieczność

Transcript

Starzenie i długowieczność STRESZCZENIE N a przestrzeni ostatnich trzech stuleci kilkukrotnie wzrosła spodziewana długość życia osób żyjących w krajach rozwiniętych. Prognozy demograficzne przewidują jego dalszy wzrost. Najszybciej przybywa seniorów (65+) oraz stulatków. Wydłużenie życia pociąga za sobą opóźnienie starości i chorób z nią związanych. Z drugiej strony, wzrasta liczba osób zagrożonych tymi chorobami. Badania procesów starzenia i długowieczności pozwalają na poznanie mechanizmów odpowiedzialnych za starzenie się i długość życia, a ich wyniki budzą nadzieje na znalezienie recepty na długie i pomyślne życie. Na proces starzenia i długość życia mają wpływ czynniki genetyczne, epigenetyczne i środowiskowe. Znane są warianty niektórych genów, które korelują z długowiecznością (życiem dłuższym od przeciętnej jego wartości) człowieka. Należą do nich niektóre geny, których produkty białkowe zaangażowane są w metabolizm lipidów oraz biorące udział w ścieżkach sygnalizacyjnych przekazywania sygnału od składników pożywienia, takich jak ścieżka insulina/insulino-podobny czynnik wzrostu (IGF-1) oraz TOR. Wskazówkami do poszukiwania wariantów genów białek zaangażowanych w te ścieżki były wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach modelowych, takich jak S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogaster oraz myszy laboratoryjnej. Świadczy to o ewolucyjnym konserwatyzmie mechanizmów starzenia. Ewolucyjne teorie starzenia można podzielić na dwie zasadnicze kategorie: teorie programowane i nieprogramowane. Te pierwsze zakładają, że starzenie jest procesem adaptacyjnym i prowadzi do altruistycznej śmierci osobników dla dobra krewnych lub grupy. Teorie nieprogramowane natomiast zakładają, że ewolucji podlegają limity zasobów jakimi dysponują osobniki na przeżycie w celu wydania na świat i ewentualnego wychowania młodych, natomiast starzenie polega na stochastycznym nagromadzaniu się uszkodzeń, które prowadzą w końcu do śmierci. Uważa się, że bezpośrednią przyczyną starzenia są uszkodzenia białek i materiału genetycznego w organizmach wielokomórkowych prowadzące do starzenia się komórek, chronicznego stanu zapalnego oraz chorób związanych z wiekiem. Strategie opóźniania procesu starzenia opierają się głównie na zapobieganiu lub eliminacji tychże uszkodzeń. WPROWADZENIE Pytanie dlaczego i jak się starzejemy oraz dlaczego osobniki niektórych gatunków osiągają iście matuzalemowską długość życia, a inne żyją zaledwie kilka dni lub kilka miesięcy zaprzęga umysły naukowców od wielu lat. I chociaż człowiek w porównaniu z innymi gatunkami został wyposażony przez ewolucję w dość długie życie, to jednak są gatunki żyjące od nas dłużej. W ostatnich kilku pokoleniach średnia długość życia człowieka wzrosła prawie trzykrotnie. Co prawda, jego udokumentowana maksymalna długość wynosząca 122 lata stała się udziałem jak dotąd tylko jednej osoby, Jeanne Calment, która umarła w 1997 roku. Jednakże przybywa nie tylko seniorów (65+), ale jest coraz więcej ludzi, którzy dożyli stu lat. Długie życie jest w zasięgu możliwości każdego z nas. Chcemy wiedzieć co można zrobić, aby było ono zdrowe i pomyślne. Czy starość jest nieunikniona? Marzenia o eliksirze młodości towarzyszą człowiekowi od zarania dziejów. Aby móc świadomie ingerować w długość życia i opóźniać starzenie musimy jeszcze wiele zrobić, a przede wszystkim przekonać środowisko naukowe oraz społeczeństwo, że warto inwestować w badania naukowe dotyczące starzenia. W niniejszym artykule przeglądowym zostały omówione wyniki najnowszych badań i teorie dotyczące zagadnień starzenia i długowieczności. Ewa Sikora* Pracownia Molekularnych Podstaw Starzenia, Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN Instytut Biologii Doświadczalnej PAN im. Marcelego Nenckiego, ul. Pasteura 3, 02-093 Warszawa; tel.: (22) 589 22 51, e-mail: e.sikora@ nencki.gov.pl * Artykuł otrzymano 28 lutego 2014 r. Artykuł zaakceptowano 27 marca 2014 r. Słowa kluczowe: długość życia, mechanizmy starzenia, teorie starzenia, stulatki Wykaz skrótów: APOE — Apolipoproteina E; CEPT (ang. cholesteryl ester transfer protein) — białko transportujące ester cholesterolu; CRP (ang. C-reactive protein) — reaktywne białko C; FOXO1 — ang. Forkhead box protein O1; GH (ang. Growth Hormone) — hormon wzrostu; GWAS — ang. genome-wide association study; IGF-1 (ang. insulin-like growth factor 1) — insulinopodobny czynnik wzrostu; NAD (ang. Nicotinamide adenine dinucleotide) — dinukleotyd nikotynamidoadeninowy; NF-κB — ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; TGF-β1 — ang. Transforming growth factor beta 1; TNF-α — ang. Tumor necrosis factor alpha, TOR — ang. target of Rapamycin; mTOR — ang. mammalian target of rapamycin; TORC — ang. TOR Complex 1; RFT — reaktywne formy tlenu Podziękowania: Badania prowadzone przez autorkę niniejszej pracy przeglądowej były finansowane z grantu EU Mark-Age oraz przez Instytut Biologii Doświadczalnej PAN im. Marcelego Nenckiego. CO O STARZENIU I DŁUGOWIECZNOŚCI CZŁOWIEKA MÓWI BIODEMOGRAFIA? Demografia, to dziedzina nauki zajmująca się powstawaniem, życiem i przemijaniem społeczności ludzkiej. Biodemografia natomiast stara się wyjaśnić biologiczne i demograficzne zależności pomiędzy procesami narodzin i śmierci, które kształtują jednostki, grupy i populacje. Biodemografia porównawcza ma za zadanie odkrywanie nie tylko podstawowych demograficznych zależności, ale także wyjaśnianie ich ewolucyjnej zmienności. Podstawę do takich analiz stanowią dane dotyczące średnich wartości zależnej od wieku śmiertelności. Postępy Biochemii 60 (2) 2014 125 Analizując istniejące dane dla społeczeństw zbieracko-łowieckich (żyjących około 10 tys. lat temu) oraz współczesnych, począwszy od 18. wieku w przypadku Szwecji i trochę późniejszych danych w odniesieniu do innych krajów, a także porównując je z danymi uzyskanymi na zwierzętach, możemy wyciągnąć bardzo interesujące wnioski dotyczące długości życia i starzenia człowieka. Okazuje się, że profile śmiertelności ludzi ze społeczeństw zbieracko-łowieckich są bardziej zbliżone do profili współczesnych szympansów, niż współczesnych ludzi żyjących w Szwecji czy Japonii. Ponadto, śmiertelność Szwedów w 18. i 19. wieku, a Japończyków w połowie 20. wieku była bardziej zbliżona do poziomu śmiertelności ludzi społeczeństw zbieracko-łowieckich niż współcześnie żyjących [1]. W praktyce wygląda to tak, że oczekiwana długość życia (taka której możemy spodziewać się w chwili narodzin) człowieka ze społeczeństwa zbieracko-łowieckiego wynosiła około 30 lat, dziewczynki urodzonej na początku 19. wieku w Szwecji trochę ponad 40 lat, a Szwedka czy Japonka urodzona na początku 21. wieku może spodziewać się ponad 80 lat życia [2]. W ciągu czterech pokoleń nastąpił dramatyczny spadek śmiertelności ludzi wraz z wiekiem co doprowadziło do pojawienia się na niespotykaną do tej pory skalę liczby osób w podeszłym wieku. Co ciekawe, najszybciej rosnącą grupą wiekową są osoby mające sto i więcej lat. Demografowie szacują, że większość dzieci urodzonych około 2000 roku ma szansę dożyć swoich setnych urodzin [2]. Dane demograficzne jasno wskazują na fakt, że na naszych oczach następuje dość gwałtowny proces wydłużania się życia człowieka i związane z tym opóźnianie starzenia. Szacuje się, że średnio każdemu z nas przybywają trzy miesiące życia na rok [2]. W społeczeństwach post-industrialnych związane jest to z rozwojem cywilizacyjnym niosącym ze sobą postęp medycyny oraz zmianę stylu życia. Analiza danych wskazuje, że oczekiwana długość życia rośnie liniowo (Ryc. 1). Czy możemy spodziewać się, że wkrótce osiągnie albo nawet przekroczy maksymalną długość życia, którą wyznaczyła Jeanne Calment przeżywszy dokładnie 122 lata i 164 dni? Tego nie wiemy. Nie wykluczone, że plaga otyłości widoczna już u dzieci i młodzieży niosąca ze sobą wzrost zachorowalności na zespół metaboliczny może zakończyć proces wydłużania życia. Człowiek, tak jak i wielu przedstawicieli innych gatunków (choć nie wszystkich) starzeje się, aczkolwiek starzenie nie jest procesem niepodatnym na modyfikacje. Co prawda, dane są kontrowersyjne, jednakże uważa się, że „kruchość” charakterystyczna dla wieku podeszłego przesuwa się w czasie, co manifestuje się nie tylko dłuższym, ale zdrowszym życiem długo-żyjących osób. Najwyraźniej jest to widoczne w przypadku osób ponad stuletnich, wśród których około 30% cieszy się względnym zdrowiem, co oznacza radzenie sobie w życiu codziennym i brak widocznych objawów chorób typowych dla wieku podeszłego, takich jak demencja, choroby układu krążenia, choroba metaboliczna czy też nowotwór. Grupa stulatków jest najszybciej rosnącą grupą ludzi w społeczeństwach wysoko rozwiniętych. Na przykład w Szwecji i Japonii z kilkudziesięciu osób 100+ (Szwecja) oraz 105+ (Japonia) notowanych w drugiej połowie 20. wieku liczba ich odpowiednio wzrosła do prawie 2 tys. pod koniec ubiegłego tysiąclecia [3]. Szacuje się, że w Polsce liczba stulatków wzrosła przez 10 lat prawie trzy- 126 Rycina 1. Liniowy wzrost spodziewanej długości życia w wybranych krajach. Zmodyfikowano według [2]. krotnie osiągając w 2010 roku wartość około 3 tys. [4]. Oznacza to, że rośnie populacja ludzi starych nie tylko chorych i mniej sprawnych, ale również takich, którzy całkiem dobrze prosperują, gdyż statystyki wydają się potwierdzać fakt, że ludzie długowieczni (żyjący dłużej niż wynosi spodziewana długość wieku) zapadają na choroby znacznie później niż krócej żyjący [5]. Jest to dość oczywiste, jeśli weźmie się pod uwagę fakt, że są to często choroby śmiertelne. EWOLUCYJNA RÓŻNORODNOŚĆ STARZENIA Współcześni biogerontolodzy, włączając do nich piszącą te słowa, wyrośli w przekonaniu, że starzenie jest nieuniknione, aczkolwiek modyfikowalne poprzez środowisko [6] (Ryc. 2). Faktycznie, mimo że coraz szersza grupa uczonych uważa, że proces starzenia jest nie tylko modyfikowalny, ale można mu wręcz zapobiec, o czym będzie mowa dalej, to jednak dane dotyczące śmiertelności pokazują, że wskaźnik jej rośnie wraz z wiekiem niezależnie od średniej długości życia ludzi na danym etapie historii. Starzenie najkrócej jest definiowane jako rosnąca z wiekiem śmiertelność i zachorowalność oraz spadek plenności. Ale czy zależność ta dotyczy wszystkich gatunków zwierząt? I czy możemy się czegoś nauczyć badając proces starzenia innych zwierząt? W badaniach procesu starzenia naukowcy wykorzystują głównie kilka dogodnych modeli zwierzęcych, które stanowią podstawę do poszukiwań takich samych lub podobnych procesów u człowieka. Są to takie organizmy jak drożdże piekarskie (Saccharomyces cervisie), muszka owocowa (Drosophila melanogaster), wolnożyjący nicień (Cenorchabditis elegans) i mysz laboratoryjna. Dogodność w badaniach tych organizmów polega na ich krótkim życiu oraz relatywnej łatwości modyfikacji genetycznych. Faktycznie, badania na tych organizmach przyniosły wiele odkryć pozwalających zrozumieć wiele mechanizmów starzenia. Opisano geny i ścieżki molekularne, których znaczenie znalazło potwierdzenie również w starzeniu człowieka. Są to przede wszystkim ścieżki sygnalizacyjne IGF1/insulina, TOR oraz odpowiedź na uszkodzenia DNA (ang. DNA damage response), które będą bardziej szczegółowo opisane w rozdziałach dotyczących mechanizmów i teorii starzenia. Ostatnio jedwww.postepybiochemii.pl też starzenia się. Natomiast czasami o genach supresorach nowotworu oraz biorących udział w naprawie DNA, a także innych utrzymujących homeostazę w warunkach stresowych, mówi się jako tych zapewniających długowieczność (ang. longevity assurance genes) [11]. Nie należy ich mylić z genami, które wykryto u drożdży, a ich produkty są zaangażowane w syntezę ceramidu i nazwane „longevity assurance (Lass) genes” [12]. Rycina 2. Czynniki wpływające na proces starzenia i długowieczność. nak uwagę wielu badaczy skupiają inne zwierzęta, których wskaźniki śmiertelności oraz plenności przeczą uniwersalności procesów starzenia. Caleb Finch badając między innymi karmazyny (Sebastes) oraz żółwie gigantyczne, doszedł do wniosku, że ich śmiertelność nie rośnie, a plenność nie spada wraz z wiekiem! Nazwał to zjawisko zaniedbywalnym starzeniem (ang. negligible senescence) [7]. Badania jego dały początek poszukiwaniom innych organizmów i doprowadziły do konkluzji, że istniejąca różnorodność w tempie i typie starzenia gatunków i populacji jest wynikiem zmian jakie wielokrotnie następowały podczas ewolucji organizmów w obrębie tych samych typów (phylos). „Matuzalemowe zoo” otwarte przez Finch’a rozrosło się dzisiaj o wiele innych organizmów, do których należą między innymi małże, których czas życia liczy się w setki lat, czy też jamochłon stułbia, która jeśli nie dopuścić jej do rozmnażania płciowego, może według szacunków, żyć kilkanaście tysięcy lat! [8]. Wody oceanów mogą kryć jeszcze wiele niespodzianek. Czy jednak badania zmiennocieplnych bezkręgowców mogą pomóc w znalezieniu sposobu na ucieczkę człowieka przed starzeniem? O ile może to być dyskusyjne, o tyle zaniedbywalne starzenie u ssaków już mniej. Golce (Heterocephalus glaber) są gryzoniami, które podlegają kryteriom zaniedbywalnego starzenia, gdyż nie obserwuje się u nich spadku wskaźnika śmiertelności w ciągu 25 lat życia. Z biologicznego punktu widzenia są to bardzo interesujące gryzonie, gdyż żyją, podobnie jak niektóre owady, w społeczeństwach eusocjalnych. Zainteresowanych czytelników odsyłam do pracy przeglądowej na temat tego wyjątkowego zwierzęcia [9]. Warto tylko w tym miejscu zaznaczyć, że wykryto u tych zwierząt mechanizm oporności na nowotwory. Mianowicie, komórki skóry golców (fibroblasty) wydzielają pięciokrotnie większe cząsteczki kwasu hialuronowego, niż obserwuje się u myszy czy człowieka. Prawdopodobnie, zapobiegają one sygnalizacji niezbędnej do rozwoju nowotworu. Usunięcie tych cząsteczek odblokowuje zdolność komórek do transformacji nowotworowej [10]. GENY CZY ŚRODOWISKO? Gatunkowa różnorodność długości życia przemawia za jej genetyczną regulacją. Jednakże, wszystkie żyjące na Ziemi organizmy wyposażone są w podstawowy ewolucyjnie zachowany zestaw genów regulujących metabolizm, wzrost i rozmnażanie. Nie znajdziemy wśród nich genów, które mają wyłączność na sterowanie długością życia, czy Postępy Biochemii 60 (2) 2014 Poszukiwania genetycznych mechanizmów starzenia koncentrują się wokół regulacji takich procesów jak ścieżki sygnalizacyjne odpowiadające na pożywienie oraz mechanizmy obrony przed szkodliwymi produktami metabolizmu i czynników zewnętrznych. Problem ten będzie szerzej omówiony w rozdziale o mechanizmach starzenia. POLIMORFIZM GENETYCZNY Badania prowadzone na modelowych zwierzętach laboratoryjnych dały podstawy do poszukiwań istnienia wariantów genów, które mogłyby decydować o długości życia człowieka. Jednakże Homo sapiens jest zdecydowanie najbardziej skomplikowanym gatunkiem na Ziemi podlegającym uwarunkowaniom kulturowym i płciowym, które trudno porównywać z warunkami życia innych zwierząt. Ponadto, nie tylko genetyka i środowisko, ale także epigenetyka i zwykły przypadek mają znaczenie na różnych etapach życia człowieka. Jeśli dołożymy do tego „mozaikowość” procesu starzenia, która mówi o tym, że różne komórki, tkanki i narządy starzeją się w innym tempie, to obraz staje się naprawdę skomplikowany, choć zdecydowanie wart intelektualnego i eksperymentalnego wysiłku. Najlepszymi obiektami do badań są bliźnięta jednojajowe, stulatki oraz rodziny długowieczne. Historie życia bliźniąt jednojajowych wskazują na to, że geny są odpowiedzialne za długość życia zaledwie w 25–30% [13]. Z drugiej strony, historie życia rodzin długowiecznych przemawiają za czynnikami dziedzicznymi. Dzieci stulatków mają znacznie większe szanse na długie życie niż inni osobnicy. Jeśli chcesz być zdrowym 70-latkiem powinieneś zadbać o zdrowy styl życia, jeśli jednak chciałbyś być zdrowym stulatkiem, musisz odziedziczyć właściwe geny (warianty). Jeśli masz szczęście być bratem/siostrą stulatka, to Twoje szanse na długie życie wzrastają kilkukrotnie [14]. Najszybciej przyrastająca grupą wiekową we współczesnym świecie są ludzie, którzy żyją ponad sto lat. Czyżby sprzyjające środowisko w jakim obecnie żyjemy pozwalało na ujawnienie się genetycznych predyspozycji do długiego życia, które są udziałem większej liczby osobników niż mogłoby się to wydawać? Z drugiej strony, minusami dzisiejszej cywilizacji są: brak ruchu, niewłaściwy tryb życia, nadużywanie alkoholu, złe odżywianie, palenie tytoniu, czyli czynniki ryzyka zachorowalności na choroby cywilizacyjne. Tymczasem wiemy, że jedynym potwierdzonym sposobem (nie będącym manipulacją genetyczną) na wydłużenie życia osobników 127 różnych gatunków jest restrykcja kaloryczna. Wszystkie te sprzeczności świadczą o stopniu skomplikowania mechanizmów regulujących starzenie i długowieczność. i powstawania patologii. Do czynników epigenetycznych zaliczamy metylacje DNA, potranslacyjne modyfikacje histonów oraz regulatorowe niekodujące RNA. Pewne różnice w wariantach genów osób populacji długo-żyjących i tych pozostałych zostały poznane. Co ciekawe, to badania na zwierzętach, a nie prowadzone na szeroką skalę studia genetyczne (GWAS, ang. genome-wide association study) dały wskazówki i kierunki poszukiwań genów związanych z długowiecznością. Są to ścieżki sygnalizacyjne takie jak: ścieżka hormon wzrostu (GH)/insulina/insulino-podobny czynnik wzrostu (IGF-1), ścieżka odpowiedzi na uszkodzenia DNA, a także mechanizmy: odpowiedzi na stres, chronicznego stanu zapalnego, starzenia komórkowego, skracania telomerów, zarządzania energią (TOR) i metabolizmu lipidów. Należy tu jednak zaznaczyć, że badania dotyczące występowania u ludzi polimorfizmów genów kluczowych dla tych ścieżek, które byłyby związane z długowiecznością, w wielu wypadkach nie dały pozytywnych bądź jednoznacznych wyników. Metylacja DNA polega na przyłączeniu grupy metylowej do cytozyny (5-mC) w dwunukleotydzie cytydyna-guanozyna (CpG). Metylacje cytozyny zachodzą głównie w rejonach ubogich w CpG, natomiast regiony bogate w ten dwunukleotyd, tak zwane wyspy CpG, są zwykle słabo metylowane. W ciągu życia obserwuje się spadek globalnej metylacji oraz hipermetylacje promotorów wielu genów, między innymi produkujących białka rybosomalne oraz czynniki transkrypcyjne. Ogólnie w starzeniu obserwuje się utratę kontroli epigenetycznej, co koreluje z postępem sarkopenii (utrata mięśni) i zmianami w układzie odpornościowym a także patologią związaną ze starzeniem. Podobnie, obserwuje się wraz z wiekiem zmiany w acetylacji i metylacji histonów, co dramatycznie wpływa na strukturę chromatyny, jak to wykazano w starzeniu zwierząt modelowych [17]. Tak naprawdę, jedynym genem dającym zawsze pozytywny wynik jest gen apolipoproteiny E kodujący białko transportujące cholesterol (APOE). Jego wariant E4 jest silnie powiązany z długowiecznością, ale w sposób negatywny i stanowi czynnik ryzyka zachorowania na choroby układu krążenia oraz chorobę Alzheimera. Natomiast badania Europejskie Genetics of Healthy Aging, w których zbadano w sumie około 8 tys. osób wykazały silny związek z długowiecznością locus tego genu, TOMM40/APOE/ APOC1 [15]. Innym genem powiązanym z długowiecznością jest gen kodujący czynnik transkrypcyjny FOXO3A, który jest ortologiem genu daf-16 C.elegans. Białko FOXO3A stanowi element ścieżki sygnalizacyjnej kontrolującej wzrost i metabolizm i ten wariant genu ma związek z długowiecznością ludzi wielu nacji: Japończyków, Chińczyków, Włochów, Niemców i Żydów Aszkenazyjskich. Innym genem powiązanym z długim życiem Żydów Aszkenazyjskich jest gen kodujący białko transportujące esterazę cholesterolu (CEPT) [5]. U włoskich stulatków znaleziono polimorfizm genu kodującego receptor IGF-1R [16]. Z kolei mutacja unieczynniająca receptor hormonu wzrostu prowadzi do osłabienia tej ścieżki u ludzi z tak zwanym zespołem Larona, aczkolwiek jak na razie nie udało się wykazać jej związku z długowiecznością. TOR jest kluczowym białkiem w kontroli energii, wzrostu, przemian lipidowych i jego związek ze starzeniem jest niekwestionowany, jednakże brak jest jednoznacznych danych mówiących o preferencyjnych wariantach genu kodującego to białko u długo-żyjących ludzi. Niewykluczone, że większe znaczenie od czynników genetycznych w regulacji długości życia, mogą mieć czynniki epigenetyczne. Epigenetyka zajmuje się badaniami przekazywania informacji genetycznych na poziomie mitozy, które są tkankowo-specyficzne i zachodzą bez zmian w sekwencji DNA. Na profil epigenetyczny może wpływać środowisko oraz zależne od upływu czasu błędy na każdym etapie życia. Epigenetyka wpływa na procesy rozwoju, różnicowania 128 Regulatorowe niekodujące RNA, do których należą tak zwane mikroRNA (miRNAs) są to 21–23 nukleotydowe kwasy, których działanie polega na łączeniu się z docelowym mRNA i hamowaniu w ten sposób aktywności genów. Rola miRNA w regulacji procesów komórkowych jest nie do przecenienia. Wydaje się, że odgrywają one kluczową rolę w starzeniu wielu komórek człowieka. Wykazano ich udział w procesie starzenia człowieka i myszy oraz w regulacji długości życia C. elegans. Istnieje też ścisły związek pomiędzy nadekspresją miRNA a chorobami związanymi z wiekiem [18]. CHRONICZNY STAN ZAPALNY Znaczenie układu odpornościowego w procesie starzenia jest dokładnie opisane w dwóch innych artykułach tego zeszytu Postępów Biochemii. W tym miejscu zostanie poruszony tylko jeden aspekt związany z immunologiczną obroną organizmu przed szkodliwymi czynnikami środowiska. Stan zapalny jest fundamentalną odpowiedzią na wewnętrzne i zewnętrzne czynniki środowiska. Stanowi barierę ochronną przeciwko patogenom atakującymi nasz organizm i zapobiega chorobom przez nie wywoływanym. Ma więc pozytywny aspekt. Jednakże, chroniczna ekspozycja na różnego rodzaju patogeny, a także bardzo szeroko pojęty stres prowadzi do rozwoju chronicznego stanu zapalnego, który stanowi przyczynę wielu chorób związanych z wiekiem, takich jak miażdżyca, osteoporoza, choroba Alzheimera i cukrzyca typu II. Jest także silną komponentą chorób nowotworowych, a nawet depresji. Chroniczny stan zapalny u ludzi w podeszłym wieku wiąże się z zachorowalnością i śmiertelnością. W pionierskiej pracy z 2000 roku, Claudio Franceschi wraz z zespołem zaproponował termin „inflammaging”, który zyskuje sobie coraz większą popularność wśród badaczy [19]. Charakteryzuje się on podwyższonym poziomem w surowicy cytokin prozapalnych, z których interleukina-6 (IL-6) stanowi spektakularny przykład. Inne wskaźniki chronicznego stanu zapalnego, to IL-1, TNF-α, CRP, fibrynogen, reaktywne formy tlenu. Według Franceschi’ego to ciągła adaptacja organizmu na działanie stresu, doprowadza do aktywacji przede wszystkim makrofagów i w mniejszym stopniu limfocytów T odpowww.postepybiochemii.pl wiedzialnych za wydzielanie cytokin prozapalnych. Co ciekawe, u stulatków obserwuje się nie tylko wzrost poziomu cytokin prozapalnych, także podwyższony poziom cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 i TGF-β1. Znaleziono również w tej grupie wiekowej częstsze występowanie pewnych wariantów genów tych cytokin niż u ludzi młodych. Wyniki te świadczą o tym, że starzenie to adaptacja i przebudowa układu odpornościowego, a pomyślne starzenie i długowieczność człowieka jest powiązana z równowagą pomiędzy stanem pro- i przeciw-zapalnym. Chroniczny stan zapalny ma też swój szerszy kontekst. Mianowicie, wiadomo że jedną z cech starzenia się komórek proliferujących jest tak zwany fenotyp sekrecyjny1 , czyli nie tylko komórki układu odpornościowego, ale też i inne przyczyniają się do powstania u ludzi w podeszłym wieku, chronicznego stanu zapalnego [20]. Ostatnio, ukazała się praca, która pokazuje, że u myszy stan zapalny w podwzgórzu może powodować starzenie się organizmu, Mianowicie wykazano, że na skutek stresu mikroglej występujący w tej części mózgu aktywuje czynnik transkrypcyjny NF-κB, który z kolei transaktywuje gen cytokiny prozapalnej, TNF-α, która następnie aktywuje NF-κB w neuronach i negatywnie reguluje wydzielanie hormonów gonadotropowych. Zahamowanie tej ścieżki i wzrost poziomu hormonów gonadotropowych wydłuża życie zwierząt [21]. Dane te, pokazują związek pomiędzy szeroko pojętym stresem, czyli wpływem środowiska a procesem starzenia i długowieczności. Inne badania wykazały, że lek przeciwcukrzycowy, metformina, który ma także działanie wydłużające życie u badanych zwierząt, hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych w modelu starzenia komórkowego [22]. RESTRYKCJA KALORYCZNA I SIRTUINY Ograniczenie spożycia pokarmu, czasowe głodzenie oraz umiarkowana aktywność fizyczna przedłuża życie badanych zwierząt. Wiadomo już od prawie 80 lat, że konsumpcja niskokalorycznego, ale pełnowartościowego pożywienia znana jako restrykcja kaloryczna lub restrykcja dietetyczna, przedłuża życie myszy i szczurów aż o 50%. Jednakże randomizowane badania wpływu niskokalorycznej diety na zdrowie i długość życia człowieka są bardzo trudne, ze względu na niezbędną samodyscyplinę w utrzymaniu reżimu pokarmowego oraz długotrwały dyskomfort jaki niosą ze sobą wymuszone ograniczenia pokarmowe. Nieliczne dane uzyskane poprzez badania wolontariuszy świadczą o korzystnym wpływie restrykcji kalorycznej na zdrowie człowieka, a w szczególności układ krążenia, aczkolwiek nic nie można powiedzieć na temat jej wpływu na długość życia [23]. Zdanie badaczy na temat potencjalnego wpływu restrykcji kalorycznej na długość życia człowieka jest podzielone. Efekt restrykcji kalorycznej potwierdzono natomiast na modelowych organizmach, drożdżach, nicieniu i muszce owocowej oraz wielu innych niemodelowych organizmach artykuły A. Bielak i współaut., O. Alster i Z. Korwek w tym zeszycie Postępów 1 Postępy Biochemii 60 (2) 2014 zwierzęcych. Badania ostatnich lat wskazują na rolę sirtuin w tym procesie. Pierwszą sirtuinę (Sir2) opisano u drożdży. Jest to NAD+-zależna deacetylaza histonów wyciszająca aktywność genów. Delecja genu produkującego Sir2 powodowała skrócenie długości życia drożdży, a jego nadekspresja wydłużenie. Co więcej, brak tego genu w komórkach drożdży blokował korzystny wpływ restrykcji kalorycznej glukozy na długość życia organizmu, wskazując że być może czynniki aktywujące sirtuiny będą naśladować nieprzyjemną dla człowieka restrykcję kaloryczną. Podobny efekt przedłużenia życia o około 15% uzyskano poprzez chemiczną bądź genetyczną aktywację sirtuin u innych modelowych organizmów, co świadczy o tym, że regulacja długości życia przez sirtuiny jest ewolucyjnie zachowana [24]. Na związek mysiej SIRT1, która jest odpowiednikiem drożdżowej Sir2 wskazuje fakt, że myszy pozbawione sirt1, nie były podatne na restrykcję kaloryczną oraz działanie antagonisty sirtuiny [25]. U ssaków znanych jest siedem sirtuin (SIRT1-7), które różnią się aktywnością enzymatyczną, substratami oraz lokalizacją komórkową. Tylko część z nich jest w jądrze (SIRT1, SIRT6 i SIRT7). Pozostałe znajdują się w cytoplazmie (SIRT35) i jedna jest w mitochondriach (SIRT3). Tylko trzy sirtuiny (SIRT1-3) są wyłącznie deacetylazami. Sirtuiny są aktywowane przez niedobory energii, które powstają podczas wysiłku i głodzenia. Powoduje to wzrost poziomu kofaktora sirtuin jakim jest NAD+ i aktywowane są substraty sirtuin, które nie ograniczają się wyłącznie do histonów. Szczególnym zainteresowaniem badaczy cieszy się mitochondrialna sirtuina SIRT3. Aktywuje ona enzymy mitochondrialne zaangażowane w β-oksydację kwasów tłuszczowych, metabolizm aminokwasów oraz łańcuch transportu elektronów, przez co zwiększa metabolizm mitochondriów. Aktywacja SIRT3 zapobiega ponadto mitochondrialnej apoptozie. Co ciekawe, dwa warianty genu produkującego SIRT3 wykazały związek z długowiecznością człowieka, ale znaleziono też i inny wariant, który wykazał powiązanie ze zwiększoną zachorowalnością na zespół metaboliczny [26]. Badania sirtuin wskazują często na przeciwstawny efekt ich aktywacji, od wydłużania życia do jego skracania, w zależności od ich izoform, wpływu środowiska oraz badanych zwierząt, a także nieodpowiednio dobranych kontroli przy uzyskiwaniu organizmów transgenicznych. Niezależnie od narastających wokół sirtuin kontrowersji, prowadzono badania z zastosowaniem ich agonistów, do których należy naturalny polifenol, resweratrol występujący między innymi w czerwonych winogronach. Rzeczywiście resweratrol wydłużał życie zwierząt modelowych takich jak drożdże, C. elegans czy muszka owocowa, jednakże nie wszystkie badania to potwierdzają [25]. Chociaż restrykcja kaloryczna zwiększa ekspresję genu SIRT3, to jednak wpływ na ten proces resweratrolu jest ciągle kontrowersyjny [26]. Niewykluczone jednak, że resweratrol aktywuje ścieżki sygnalizacyjne, które stanowią o kardioprotekcji, oraz jak wykazano na myszach i szczurach, równoważy on negatywne efekty otyłości i insulinooporności [27]. Ponadto, pojawiło się wiele syntetycznych agonistów, będących lepszymi aktywatorami sirtuin (właściwie SIRT1) niż sam resweratrol, aczkolwiek efekty ich działania są podobne to resweratrolu, tzn. 129 ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. W National Institute of Health nie wykazano pozytywnego efektu restrykcji kalorycznej na długość życia małp, aczkolwiek ich status zdrowia wykazywał pewne dodatnie skutki, mianowicie restrykcja kaloryczna zmniejszała ryzyko zachorowania zwierząt na nowotwory i cukrzycę, ale za to nieznacznie zwiększała zachorowalność na choroby układu krążenia. Natomiast w National Primate Center wykazano statystycznie istotny wpływ niskokalorycznej diety na przeżywalność zwierząt. Różnice te mogą wynikać z różnic w kompozycji diety w obydwu ośrodkach oraz z różnic w dostępności pokarmu zwierząt kontrolnych, która w National Primate Center była niekontrolowana (ad libitum), a w National Institute of Health ściśle kontrolowana pod względem składu i kaloryczności [28]. MECHANIZMY STARZENIA Badania dotyczące mechanizmów starzenia prowadzone są głównie na organizmach modelowych oraz na komórkach in vitro. Starzenie komórkowe ma swoje bardzo ważne miejsce w procesie starzenia, co znalazło odzwierciedlenie w kilku artykułach tego wydania Postępów Biochemii. W tym rozdziale skupimy się głównie na molekularnych mechanizmach, które działają w całym ustroju. Poznano je badając zwierzęta modelowe i można je podzielić na dwie zasadnicze ścieżki sygnalizacyjne. Jedna to tak zwana nutrient-sensing , co w jęRycina 3. Ścieżki sygnalizacyjne i procesy powodujące gromadzenie się uszkodzeń oraz starzenie i związane z nimi choroby. zyku polskim najlepiej oddaje sformułowanie „odpowiedź na pożywienie”, a druga poprawiają one pewne parametry związane z otyłością i stanowi odpowiedź na uszkodzenia DNA metabolizmem, natomiast nie dają spektakularnego wy(ang. DNA damage response).2 W odpowiedzi na uszkodzenie dłużenia życia zwierząt. możemy wyróżnić ścieżkę insulina/IGF-1 oraz ścieżkę zależną od TOR, które zostaną omówione w tym rozdziale. Do Inną sirtuiną, budzącą nadzieje na znaczenie w wydłużamechanizmów starzenia można również zaliczyć osłabienie niu życia jest SIRT6, która wykazuje aktywność deacetylazy nie tylko genomu, ale i proteomu. Podsumowanie tych mei ADP-rybosyltransferazy. Wykazano jej wpływ na reperachanizmów przedstawia rycina 3. cję DNA, utrzymanie telomerów i stabilności genomowej ŚCIEŻKA SYGNALIZACYJNA INSULINA/IGF-1 oraz regulację stanu zapalnego. Co ciekawe, nadekspresja genu tej sirtuiny wydłuża życie myszy o około 15% i jest to efekt powtarzalny, taki sam u różnych szczepów myszy, a Pierwsze fascynujące wyniki dotyczące ścieżki odpowiedoświadczenia przeprowadzono z dużą dbałością o odpodzi na pożywienie uzyskano na organizmie modelowym wiednie kontrole. Co więcej, u myszy z nadekspresją genu C. elegans. W wyniku doświadczalnej mutagenezy uzyskakodującego SIRT6 obserwuje się obniżony poziom IGF-1, co no mutacje pojedynczych genów, które przedłużały życie jest również czynnikiem powiązanym z długowiecznością robaka i stanowiły elementy ścieżki przekazywania sygnału [27]. Co ciekawe, ten korzystny wpływ nadekspresji genu przez insulinę i insulino-podobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1). kodującego SIRT6 obserwowano tylko u mysich samców. Niemniej, wydaje się że wynik tych eksperymentów na Ścieżka przekazywania sygnału w komórce poprzez innowo budzi nadzieje na możliwość wydłużania życia posulinę i IGF-1 jest zachowana w ewolucji i występuje w niej przez czynniki naśladujące restrykcję kaloryczną. bardzo duża homologia białek we wszystkich badanych orZ drugiej strony, badania przeprowadzone na naczelnych są niejednoznaczne. Mianowicie, były one prowadzone w tym samym czasie przez kilkadziesiąt lat w dwóch 130 Zagadnienie odpowiedzi na uszkodzenia DNA zostało szczegółowo omówione w artykule Zbigniewa Korwka i Olgi Alster poświęconemu tej tematyce i opublikowanemu w niniejszym zeszycie Postępów Biochemii. 2 www.postepybiochemii.pl ganizmach od C. elegans począwszy, a na człowieku skończywszy. Dlatego też, niezależnie od badanego organizmu, przyjęło się ją nazywać ścieżką insulina/IGF-1 lub IIS (ang. insulin/insulin-like growth factor(IGF)-1 signaling pathway). Ścieżka ta odgrywa rolę w kontroli wzrostu, rozwoju, odporności na stres oraz utrzymaniu homeostazy organizmu i w reprodukcji. Insulino-podobny czynnik wzrostu IGF-1 wykazuje dużą homologię z proinsuliną. Receptory insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1 wykazują duże podobieństwo strukturalne i aktywują podobne ścieżki przekazywania sygnałów, chociaż działanie ich jest odmienne. Insulina głównie uczestniczy w regulacji metabolizmu, podczas gdy IGF-1 jest niezbędny do wzrostu i rozwoju, chociaż te procesy w dużej mierze są ze sobą powiązane. Aktywacja ścieżki IIS we wszystkich badanych organizmach prowadzi do fosforylacji czynnika transkrypcyjnego FOXO, który u robaka nosi nazwę DAF-16. FOXO należy do licznej rodziny białek FOX (ang. Forkhead box) składającej się z FOXA, FOXC, FOXM, FOXO i FOXP, przy czym podrodzina FOXO ma cztery izoformy (FOXO1, 3, 4 i 6). Białka te w komórkach ssaków modulują wiele procesów, do których należą angiogeneza, proliferacja komórek macierzystych, apoptoza, naprawa DNA i neoplazja. FOXO w formie nieaktywnej (ufosforylowanej) nie zostaje przetransportowany z cytoplazmy do jądra. Jego brak w jądrze uniemożliwia transkrypcję genów odpowiedzialnych za powstanie larwy dauer i wydłużenie życie robaka. Zarówno niesprzyjające warunki środowiska (zagęszczenie osobników, brak pożywienia), jak i mutacje genów produkujących białka regulujące FOXO powodują, że czynnik ten pozostaje nieufosforylowany i aktywuje geny związane z metabolizmem i ochroną przed stresem, w tym kodujące tak zwane białka opiekuńcze, białka przeciwbakteryjne oraz białka związane z obroną antyoksydacyjną. Prowadzi to do gromadzenia się tłuszczu i glikogenu oraz zwiększa wydajność obrony przed szeroko pojętym stresem, oraz w konsekwencji przedłuża życie [29]. Ścieżka insulina/IGF-1 również u muszki owocowej D. melanogaster jest zaangażowana w rozwój, wzrost i długość życia podobnie jak w wypadku C. elegans [30]. U  muszki tej zablokowanie genu CHICO, którego produkt białkowy jest ortologiem substratu receptora insulina/IGF1, przedłuża życie samic o połowę wraz ze zwiększeniem tolerancji na stres. Znane są też różne inne mutacje receptora insuliny, ale efekt ich przejawia się, w zależności od typu mutacji albo skróceniem, albo wydłużeniem życia D. melanogaster, przy czym wszystkie mutanty są karłowate. Wykazano również, że nadekspresja FOXO, ale tylko w tkance będącej odpowiednikiem tkanki tłuszczowej, powoduje wydłużenie życia muszki [30]. Znanych jest też kilka mysich mutantów o wydłużonym czasie życia uzyskanym poprzez manipulacje genetyczne w ścieżce insulina/IGF-1, często w powiązaniu z regulacją wzrostu poprzez hormon wzrostu, który u ssaków aktywuje wydzielanie IGF-1. Jest to dodatkowy czynnik regulujący tę ścieżkę, który nie występuje u niżej uorganizowanych organizmów. Do długo żyjących mutantów myszy należą przede wszystkim myszy karłowate, takie jak Ames, Snell, Postępy Biochemii 60 (2) 2014 Little i Laron, a także myszy z mutacjami genu receptora insulina/IGF-1 i czynnika transkrypcyjnego FOXO. U długo żyjących myszy pozbawionych genu p66Shc wykazano również powiązania ze ścieżką insulina/IGF-1. Myszy Ames i Snell nie produkują hormonu wzrostu i żyją od 40 do 60% dłużej niż myszy dzikie i są o dwie trzecie od nich mniejsze. Tak zwane małe myszy (ang. Little mice) mają defekt genu receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu i żyją o jedną czwartą dłużej, pod warunkiem jednak, że są karmione niskotłuszczową dietą zapobiegającą otyłości. Myszy Laron stanowią odpowiednik ludzkiej mutacji występującej w zespole karłowatości o tej samej nazwie. Nie mają genu receptora hormonu wzrostu. Są dwukrotnie mniejsze od swoich dzikich odpowiedników i mają o około 50% wydłużone życie. U wszystkich tych mutantów ścieżka insulina/IGF-1 jest w różnym stopniu osłabiona. Wyhodowano również myszy całkowicie pozbawione receptora IGF-1, jednakże ich homozygoty są letalne, natomiast heterozygoty (IGF-1R+/-) żyją dłużej o 20%. Co więcej, wykazano dużą odporność na stres oksydacyjny tych myszy. Chociaż myszy pozbawione genu receptora IGF-1 umierają w okresie embrionalnym, to wykazano, że myszy pozbawione receptora insuliny, ale tylko w tkance tłuszczowej, tzw. FIRKO mają się nie tylko dobrze, ale charakteryzują się wydłużonym o kilkanaście procent życiem. Natomiast delecja tego receptora w innych narządach, takich jak wątroba, trzustka czy mięśnie powoduje cukrzycę bez żadnego korzystnego wpływu na długość życia [31]. Tak więc, u myszy, podobnie jak u C. elegans i D. melanogaster, blokada ścieżki insulina/IGF-1, czy to przez inaktywację genu receptora, czy też poprzez zmniejszenie wydzielania insuliny i IGF-1 spowodowane defektem wydzielania lub działania GH, czy w końcu poprzez hamowanie aktywności receptorów tych ligandów, prowadzi do przedłużenia życia zwierząt, ale całkowite jej wyłączenie może być niekorzystne. Osłabienie ścieżki IIS powodują także leki przeciwcukrzycowe, do których zalicza się metformina. Metformina i inne leki z grupy biguanidyn działają plejotropowo na wiele cząsteczek i związków w organizmie, a jednym z efektów ich działania jest obniżenie poziomu IGF-1. Wykazano, że przedłużają życie myszy. Co ciekawe, leki te oprócz działania przeciwcukrzycowego wykazują u ludzi efekt przeciwnowotworowy [32]. Zachowany w ewolucji mechanizm regulacji ścieżki insulina/IGF-1 wskazuje na to, że musi on mieć też znaczenie w regulacji długości życia człowieka. Wydzielanie hormonu wzrostu i poziom IGF-1 we krwi maleje wraz z wiekiem, ale wraz z wiekiem postępuje też spadek masy mięśniowej kosztem gromadzenia tkanki tłuszczowej, pojawiają się problemy z układem krążenia i insulinooporność. Bardzo podobne zmiany obserwuje się u ludzi z wrodzonymi niedoborami hormonu wzrostu. U osób z zespołem Larona, charakteryzującym się brakiem wrażliwości na GH spowodowanym mutacją w jego receptorze, z niskim poziomem IGF-1 wiąże się karłowatość, otyłość i nietolerancja na glukozę. Wydaje się jednak, że można je zaklasyfikować jako 131 osoby długowieczne. Z kolei, pacjenci z akromegalią (nadmierna produkcja GH) obarczeni są zwiększonym ryzykiem śmierci z powodu chorób układu krążenia, cukrzycy i nowotworów. Względnie zdrowe stulatki mają jednak niższy poziom IGF-1 i większą wrażliwość na insulinę w porównaniu z młodszymi ludźmi z grupy podeszłego wieku. O ile więc, zablokowanie ścieżki insulina/IGF-1 u niższej uorganizowanych organizmów prowadzić może do długowieczności, o tyle u człowieka nie jest to jednoznaczne i na pewno na długość życia mają wpływ jeszcze inne czynniki. ŚCIEŻKA SYGNALIZACYJNA TOR TOR (ang. target of rapamycin) jest zachowaną w ewolucji kinazą serynowo/treoninową, która reguluje metabolizm, wzrost i starzenie u wszystkich modelowych organizmów od drożdży począwszy, a na człowieku skończywszy. TOR występuje w dwóch strukturalnie i funkcjonalnie różnych kompleksach: TORC1 (ang. TOR Complex 1) i TORC2 (ang. TOR Complex 2). TORC1 w odpowiedzi na pożywienie, czynniki wzrostu czy też status energetyczny komórki reguluje biogenezę rybosomów, biosyntezę białka, translację i autofagię [33]. Ssaczy TOR (mTOR) ma szczególne znaczenie w narządach istotnych z punktu widzenia metabolizmu i regulacji homeostazy, czyli wątrobie, mięśniach i adipocytach. Rozregulowanie ścieżek sygnalizacyjnych, w których kluczowym enzymem jest mTOR (ang. mammalian TOR) może prowadzić do zespołu metabolicznego, jak również nowotworu. Z drugiej strony, ponieważ mTOR jest czujnikiem pożywienia oraz czynników wzrostowych, jego spadek przedłuża życie. I tak, genetyczne lub farmakologiczne zahamowanie aktywności TORC1 wydłuża życie drożdży, robaków i myszy. Rapamycyna, będąca inhibitorem TOR opóźnia objawy chorób związanych z wiekiem i wydłuża życie nawet jeśli podana jest starym myszom. Kiedy jest podana młodym zwierzętom, to nawet opóźnia pogorszenie się procesów kognitywnych. Myszy z delecją substratu TORC1, genu produkującego białko S6K1 żyją dłużej niż myszy kontrolne. Obniżenie poziomu S6K1 wydłuża życie drożdży, robaków, muszki i myszy. TOR może modulować długość życia poprzez wpływ na autofagię, którą hamuje. Zauważono, że poprzez knockout genów zaangażowanych w procesie autofagii można skrócić życie myszy i przyspieszyć choroby neurodegeneracyjne [34]. Rapamycyna jest związkiem pochodzenia bakteryjnego i zanim poznano jej właściwości związane z opóźnianiem starzenia zwierząt, stosowano ją i nadal się stosuje jako lek immunosupresyjny. Immunosupresja może zatem stanowić poważny efekt uboczny, gdybyśmy zechcieli stosować ten inhibitor w celu przedłużenia życia człowieka. UTRATA INTEGRALNOŚCI GENOMU I PROTEOMU Integralność i stabilność DNA narażona jest cały czas na działanie szkodliwych czynników zewnętrznych jak też błędy replikacji, spontaniczne reakcje hydrolizy, czy też działanie reaktywnych form tlenu. I chociaż w trakcie ewolucji powstały mechanizmy prewencyjne i naprawcze, to jednak wraz z wiekiem integralność genomu maleje, gdyż gromadzą się różnego rodzaju mutacje punktowe, translokacje, ubytki i dodatki w chromosomach, aneuploidia i poliplo- 132 idia, skracanie telomerów oraz uszkodzenia genów na skutek działania wirusów i transposomów. Przyczyną wielu zespołów przyspieszonego starzenia, tak zwanych progerii są nienaprawialne uszkodzenia DNA. Również laminopatie prowadzą do zaburzeń jądrowego DNA. Oczywiście nie można też zapomnieć o uszkodzeniach DNA mitochondrialnego.3 Oprócz trwałych uszkodzeń DNA, proces starzenia charakteryzuje utrata homeostazy białkowej, która może być nazwana proteostazą (ang. proteostasis). Proteostaza zawiera w sobie mechanizmy stabilizacji prawidłowo sfałdowanych białek (białka opiekuńcze), jak również ich degradację przez lizosomy oraz proteasom. Cała ta maszyneria ma na celu utrzymanie ochrony białek, lub ich degradacji, w przypadku nieprawidłowości w ich fałdowaniu. Niestety zawodzi ona wraz z wiekiem. Niektóre choroby związane z wiekiem, takie jak Alzheimera, Parkinsona czy też zaćma związane są z chroniczną syntezą białek nieprawidłowo lub całkowicie niesfałdowanych [35]. EWOLUCYJNE TEORIE STARZENIA Znanych jest bardzo wiele teorii starzenia, jednakże większość z nich odnosi się do mechanizmów starzenia. Starają się one odpowiedzieć na pytanie dlaczego i jak organizmy się starzeją. Zaliczyć tu można między innymi takie teorie jak telomerowa, mitochondrialna, immunologiczna, komórkowa. Mówią nam one o bezpośrednich („proximate”) przyczynach starzenia. Druga kategoria to teorie, które mierzą się z zasadniczym („ultimate”) pytaniem: dlaczego starzenie istnieje, czyli dlaczego pojawiło się w trakcie ewolucji. W tym rozdziale postaramy się zmierzyć z tą drugą kategorią teorii. Można je podzielić na subkategorie, takie jak starzenie programowane bądź nie programowane. Ostatnio pojawiła się też teoria quasi- programowanego starzenia (Ryc.  4). Historycznie rzecz ujmując, prawdopodobnie najstarszą ewolucyjną teorią starzenia jest zaproponowana przez Agusta Weismanna (1834–1914). Jego zdaniem, starzenie pojawiło się po wyodrębnieniu linii rozrodczej komórek, które są w pewnym sensie nieśmiertelne, gdyż przekazywane z pokolenia na pokolenie. Komórki somy, natomiast, mogły dzięki temu ulec daleko idącej specjalizacji, ale przestała istnieć konieczność utrzymania ich nieśmiertelności. Implikuje to stwierdzenie, że starzenie dotyczy tylko organizmów rozmnażających się płciowo. Ilustracją tego procesu mogą być organizmy, u których nie ma wyraźnego podziału komórek na linię somatyczną i płciową. Należy do nich na przykład stułbia Hydra vulgaris. W hodowlach stułbi rozmnażającej się wyłącznie aseksualnie nie zaobserwowano wzrostu wartości współczynnika śmiertelności, co oznacza, że stułbia nie starzeje się. Jednak badania pokrewnego gatunku stułbi (Hydra oligactis) wykazały, że zjawisko starzenia towarzyszy ich rozmnażaniu płciowemu. Natomiast wiadomo, że organizmy rozmnażające się bezpłciowo, takie jak drożdże piekarskie podlegają zarówno starzeniu chronologicznemu, kiedy to ich żywotność w hodowli w fazie stacjonarnej zmniejsza się, jak i starzeniu replikacyjnemu, Zagadnienia te są szerzej omówione w innych artykułach przeglądowych opublikowanych w niniejszym zeszycie Postępów Biochemii. 3 www.postepybiochemii.pl Rycina 4. Podział ewolucyjnych teorii starzenia. polegającemu na wyczerpaniu zdolności do wydania komórek potomnych [36]. Zdaniem Weismanna starzenie się osobników jest korzystne dla populacji, bowiem umożliwia eliminację osobników mniej sprawnych i stwarza przestrzeń życiową ich potomstwu. W myśl tej koncepcji starzenie się osobników jest zaprogramowane. Teoria programowanego starzenia ma coraz więcej zwolenników wśród współczesnych badaczy. Należy do nich, między innymi, Vladimir Skulachev, który uważa, że dla dobra wyższego rzędu stopnia organizacji biologicznej lepiej jest, jeśli nieprawidłowa jednostka niższego rzędu zostanie wyeliminowana, niż gdyby miała się rozmnażać i generować nowe jednostki wadliwe. Skulachev twierdzi, że realizacja tego postulatu jest możliwa dzięki istnieniu programów samobójczej śmierci na różnych poziomach organizacji biologicznej; programy takie powstały i uległy utrwaleniu jako korzystne biologicznie adaptacje. Taką adaptacją jest mitoptoza, czyli śmierć na poziomie mitochondrialnym, apoptoza, czyli śmierć na poziomie komórki oraz śmierć na poziomie organu, czyli organoptoza, której przykładem jest zanik ogona podczas metamorfozy kijanki w żabę. Na jeszcze wyższym poziomie organizacji występować ma fenoptoza, śmierć organizmu dla dobra populacji [36]. Takiej fenoptozie, zdaniem Skulacheva podlegają gatunki tak zwane semelparyczne, czyli rozmnażające się raz w życiu. Należy do nich łosoś szlachetny, który zaraz po tarle ginie. Skulachev jest też zwolennikiem teorii altruistycznej śmierci osobników pokrewnych i całych grup (ang. kin selection), która może mieć miejsce i podlega takim samym prawom selekcji jak darwinowska selekcja osobników [37]. Również Cyntia Kenyon, która jest badaczką starzenia C. elegans i dokonała odkrycia wielu genów, których Postępy Biochemii 60 (2) 2014 mutacje wydłużają życie tego robaka uważa, że skoro poprzez wprowadzanie mutacji pojedynczych genów można kilkukrotnie przedłużyć jego życie, i to niekoniecznie poprzez stadium długo żyjącej formy przetrwalnikowej dauer, to znaczy, że istnieje program starzenia, który można modyfikować. Jej zdaniem starzenie powstało w trakcie ewolucji jako adaptacja na warunki pokarmowe [29]. Zatem teorie zakładające istnienie programu starzenia mówią o starzeniu jako procesie adaptacyjnym, czyli podlegającym selekcji naturalnej. Zdaniem protagonistów programowanego starzenia ma to swoje uzasadnienie w tym, że zapobiega przegęszczeniu populacji, eliminuje osobniki konkurujące o pokarm z młodymi zdolnymi do rozrodu, wzmacnia ewolucyjne przystosowanie poprzez promowanie sukcesji pokoleń oraz uzasadnia istnienie genetycznej kontroli starzenia. Zdecydowanym przeciwnikiem programu starzenia jest Tom Kirkwood, twórca teorii ciała jednorazowego użytku (ang. disposable soma theory). Jego zdaniem starzenie pojawiło się na skutek ewolucji limitów w utrzymaniu somy. Czynniki ekologiczne takie jak dostępność pożywienia oraz wszelkie zagrożenia wpływają na kompromis pomiędzy inwestycją w rozmnażanie i wzrost a utrzymaniem somy. Tłumaczy to zdaniem Kirkwooda różnice w długości życia, gdyż optymalna inwestycja jest różna dla różnych gatunków. Utrzymywanie ciała, które nie służyłoby reprodukcji, byłoby strategią nieopłacalną. Organizmy postępujące zgodnie z nią zostałyby wyeliminowane przez konkurentów rozmnażających się bardziej efektywnie, bo nie tracących zasobów energetycznych na niepotrzebnie dużą inwestycję w somę. Kirkwood uważa, że pod kontrolą ewolucji, 133 a więc i genów, jest długość życia, ale nie proces starzenia, który zachodzi na skutek wyczerpania zasobów na naprawę uszkodzeń i utrzymanie somy. Paradygmat, że starzenie to stopniowe gromadzenie się uszkodzeń w organizmie został bardzo umocniony przez Kirkwooda i jego teorię. Jest to w zasadzie jedyna chyba teoria, która łączy ze sobą przyczyny zasadnicze (ewolucyjne) z bezpośrednimi (mechanizmy). starości czynnik IGF-1 może poprzez stymulację komórek do proliferacji sprzyjać neoplazji. Wydzielanie IGF-1 jest stymulowane przez hormon wzrostu. Coraz więcej badań pokazuje, że niedobory hormonu wzrostu lub oporność na ten hormon mają działanie przeciwnowotworowe, a z drugiej strony patologiczny jego nadmiar może prowadzić do przyspieszonego starzenia [42]. Powstało bardzo wiele prac, które przyjmują za punkt wyjścia gromadzenie się uszkodzeń, zgodnie z postulatami Denhama Harmana, powodowanych przez reaktywne formy tlenu. Starzenie, zgodnie z teorią oksydacyjnych uszkodzeń, jest postrzegane jako wzrost wraz z wiekiem stresu oksydacyjnego na skutek produkcji RFT oraz spadku obrony antyoksydacyjnej. Jest to jedna z intensywniej testowanych teorii starzenia, która początkowo przyczyniała się do powstawania wielu wyników przemawiających na jej korzyść. Obecnie jesteśmy świadkami, jak pogląd na udział RFT i uszkodzeń przez nie powodowanych zmienia się, na skutek kontrowersyjnych wyników, które przynoszą ze sobą nowe badania. Są to genetyczne manipulacje zwierząt modelowych, polegające głównie na zmianie w ekspresji genów obrony antyoksydacyjnej, oraz chemiczna i farmakologiczna interwencja w poziom RFT, które nie dały oczekiwanego wpływu na długość życia i choroby z nim związane. Wskazują one na brak przyczynowo-skutkowego działania RFT w starzeniu, lub może raczej na RFT jako jeden z wielu czynników, które mogą prowadzić do gromadzenia molekularnych uszkodzeń w komórce, stanowiących bezpośrednią przyczynę starzenia. Wskazują też na błędy metodyczne i niewłaściwą interpretację wyników. Kolejnym problemem może być brak wiarygodnej i czułej metody pomiarów RFT zwłaszcza w całych organizmach. Niezbędne jest też uwzględnienie pozytywnej roli RFT jako cząsteczek sygnalizacyjnych [38,39]. Kolejnym przykładem antagonistycznej plejotropii może być ścieżka odpowiedzi na uszkodzenia DNA (DDR), która prowadzi do apoptozy lub starzenia, jeśli naprawa jest niemożliwa. W wielokomórkowych organizmach w okresie rozwoju, kiedy wskaźnik proliferacji jest wysoki, to śmierć komórki lub jej starzenie stanowią efekt korzystny, zapobiegający transformacji nowotworowej. Natomiast w późnym wieku zarówno śmierć komórkowa jak i akumulacja komórek starych prowadzi do deterioracji tkankowej i gromadzenia mutacji somatycznych [43,44]. Co ciekawe, ostatnio ukazały się dwie prace, w których wykazano występowanie starych komórek w mysich embrionach [45,46]. Fakt ten doskonale wpisuje się w ideę antagonistycznej plejotropii, ale przede wszystkim uzmysławia nam, że starzenie komórkowe podobnie jak programowana śmierć komórki, może być wpisane w ewolucyjny program rozwoju. Wracając do roli ewolucji w starzeniu można by zastanowić się czy nie jest ono produktem ubocznym (niepożądanym) ewolucyjnego programu rozwoju? Teoria antagonistycznej plejotropii zaproponowana przez George Williamsa w 1957 roku zakłada istnienie genów, które są niezbędne w rozwoju i dlatego faworyzowane podczas doboru naturalnego, natomiast w okresie post-reprodukcyjnym mogą one wywierać niekorzystny wpływ na organizm. Twórca teorii zilustrował ją kilkoma zupełnie hipotetycznymi genami, a późniejsze poszukiwania pojedynczych genów antagonistycznej plejotropii nie przyniosły spodziewanych efektów [40]. Teoria ta jest jednak na tyle atrakcyjna, że usiłuje się ją potwierdzić niekoniecznie pojedynczymi genami działającymi zgodnie z jej założeniami, co wręcz całymi ścieżkami sygnalizacyjnymi i procesami. Poniżej przedstawiono kilka przykładów. Powstawanie w organizmie stanu zapalnego jest generalnie zjawiskiem korzystnym, gdyż przyczynia się do zwalczania patogenów i gojenia ran, natomiast jako chroniczny stan zapalny ma swój udział w rozwoju patologii związanej z wiekiem [41]. Podobnie może się dziać w przypadku ścieżki IIS. U ssaków jest ona aktywowana hormonem wzrostu, który stymuluje produkcję czynnika wzrostu IGF-1. W okresie 134 Pisząc o programowanym i nieprogramowanym starzeniu, wypada wspomnieć o quasi-programie zaproponowanym ostatnio przez Michaila Blagosklonnego. Uważa on, że proces starzenia jest napędzany nie przez przypadkowe uszkodzenia, ale przez hiperfunkcję i hipertrofię, które pojawiają się na skutek nieprawidłowej kontynuacji programu rozwoju w życiu dorosłym. Siłą napędową byłby tu TOR lub MOTOR, jak proponuje Blagosklonny, który podlega procesom selekcji, gdyż jest niezbędny do wzrostu i rozwoju, ale za to działa destrukcyjnie w późniejszym okresie życia [47]. Tak naprawdę propozycja Blagosklonnego wydaje się być jeszcze jednym argumentem przemawiającym za teorią antagonistycznej plejotropii. Rodzi się jednak fundamentalne pytanie, dlaczego w toku ewolucji nie powstały mechanizmy zatrzymujące rozwój, tak aby zapobiec jego patologicznej kontynuacji? Zdaniem Hayflicka ewolucja „zadbała” tylko o prawidłowy rozwój. Natomiast potem występuje wzrost entropii molekularnej, którego nie da się zatrzymać [48]. Tę teorie możemy zaklasyfikować jako nieprogramowaną (Ryc. 4) CZY SENS MA SENS? MEDYCYNA PRZECIWSTARZENIOWA Wielu badaczy uważa, że proces starzenia jest być może nieunikniony, ale do pewnego stopnia modyfikowalny. Poszukiwania eliksiru młodości wkroczyły w zakres badań naukowych. Jesteśmy obecnie świadkami rozwoju medycyny przeciwstarzeniowej. Termin ten jest bardzo pojemny i zawiera w sobie zarówno badania biogerontologiczne, jak też chirurgię plastyczną oraz badania wpływu pożywienia (suplementów diety) na długość życia i stan zdrowia człowieka. Niektórzy naukowcy, do których należy również Leonard Hayflick są jednak zdania, że rosnącej entropii nie da się niczym powstrzymać i dlatego jakiekolwiek działania mające na celu ingerencje w starzenie nie maja sensu [48]. www.postepybiochemii.pl Rycina 5. Cechy charakterystyczne starzenia i związane z nimi strategie przeciwstarzeniowe. Zmodyfikowano według [35]. Innego zdania jest Aubrey de Grey, założyciel fundacji SENS (ang. Strategy for Engeneering Negligible Senescence), który twierdzi, że jesteśmy już bardzo blisko opracowania różnych metod biotechnologicznych, które wkrótce pozwolą nam na osiągnięcie życia sięgającego kilkaset lub nawet kilka tysięcy lat, czyli zaniedbywanego starzenia. Nie musimy przy tym martwić się mechanizmami starzenia. Wystarczy tylko wiedzieć, że metabolizm powoduje uszkodzenia, które stanowią przyczynę patologii, i wziąć sobie za cel usuwanie tych uszkodzeń. Szczęśliwie, wszystkie uszkodzenia związane z wiekiem, możemy według Grey’a zaklasyfikować do siedmiu kategorii, takich jak: utrata komórek, oporność na apoptozę, nadmierna proliferacja, wewnątrzkomórkowe „śmieci”, zewnątrzkomórkowe „śmieci”, utrata elastyczności tkanek oraz defekty mitochondrialne. Strategia SENSu przewiduje co należy zrobić, jakich użyć narzędzi, aby osiągnąć cel. Na utratę komórek, najlepszą strategią jest wprowadzanie komórek macierzystych lub progenitorowych do organizmu. Gromadzeniu się komórek opornych na apoptozę, trzeba przeciwdziałać poprzez ich eliminację. Przerostowi komórek (nowotwór) wystarczy zapobiegać poprzez niedopuszczenie do odbudowy telomerów, które następuje dzięki aktywacji telomerazy w komórkach nowotworowych. Wewnątrzkomórkowe złogi można likwidować przez uaktywnienie procesu autofagi, a zewnątrzkomórkowe przez zintensyfikowanie procesu fagocytozy. Elastyczność tkanek można przywrócić poprzez opracowanie związków lub enzymów niszczących usieciowania, które mogą być spowodowane na przykład procesami glikacji. Na poprawę Postępy Biochemii 60 (2) 2014 mitochondriów wystarczy allotopowa ekspresja genów mitochondrialnych w jądrze komórkowym [49]. Krytycy idei SENSu uważają, że strategię tę można traktować poważnie o ile jej zwolennicy dostarczą twardych naukowych dowodów, że ona działa. W przeciwnym razie można ją zaliczyć do kategorii science fiction [50]. Trzeba jednak przyznać, że fundacja organizuje konferencje naukowe, z udziałem uznanych naukowców, oraz przyznaje nagrody stymulując badania procesu starzenia, co jest tak bardzo potrzebne. Idea SENSu stanowi dla wielu młodych badaczy prawdziwe wyzwanie, którego wynikiem może być wiele interesujących odkryć. Czy spełnią one obietnicę uzyskania przez człowieka zaniedbywanego starzenia? PODSUMOWANIE Proces starzenia jest niezwykle złożony, ale zrozumienie go pozwoli nam na rzeczywistą interwencję w wydłużanie życia. Ostatnio ukazała się praca poglądowa opublikowana w czasopismie Cell, która jest próbą usystematyzowania wiedzy na temat starzenia się organizmów wielokomórkowych ujętą w ramy znaczników starzenia [35]. Autorzy wyróżniają ich dziewięć: niestabilność genomowa, skracanie telomerów, zmiany epigenetyczne, utrata homeostazy białkowej (proteostazy), rozregulowanie ścieżki odpowiedzi na pokarm, dysfunkcja mitochondriów, starzenie komórkowe, wyczerpanie puli komórek macierzystych oraz zmiany w komunikacji międzykomórkowej. Takie ujęcie zagadnienia, ma zdaniem autorów, pomóc w ukierunkowaniu przy- 135 szłych badań, tak aby można było poprawić stan zdrowia u kresu długiego życia. Narzędzia badawcze prowadzące do tego celu są już w zasadzie w zasięgu naszych możliwości. Gwałtowny rozwój nowej generacji technik sekwencjonowania pozwoli na lepsze zrozumienie genetycznego i epigenetycznego podłoża starzenia, przede wszystkim w poszczególnych komórkach. Równolegle powinny być prowadzone badania na genetycznie modyfikowanych zwierzętach, które pozwolą wyjść poza badania korelacyjne i udowodnią wpływ utraconych lub nabytych, w wyniku genetycznej manipulacji, funkcji na starzenie i długość życia. Biologia systemowa, ma natomiast pomóc w zrozumieniu mechanizmów będących bezpośrednią przyczyną starzenia lub tylko towarzyszących temu procesowi. Równie istotne są badania interakcji pomiędzy genomem a środowiskiem, które powinny pomóc w zdefiniowaniu celów dla leków promujących długowieczność. Rycina 5 przedstawia zaproponowane przez autorów takie strategie w oparciu o zdefiniowane przez nich znaczniki starzenia. Tak naprawdę to niewiele się one różnią od strategii proponowanych przez Grey’a, poza tym, że nie czynią obietnic w postaci zaniedbywanego starzenia. PIŚMIENNICTWO 1. Burger O, Baudisch A, Vaupel JW (2012) Human mortality improvement in evolutionary context. Proc Natl Acad Sci USA 109: 1821018214 2. Oeppen J, Vaupel JW (2002) Demography. Broken limits to life expectancy. Science 296: 1029-1031 3. Vaupel JW (2010) Biodemography of human ageing. Nature 464: 536542 4. Herm A, Cheung SLK, Poulain M (2012) Emergence of oldest old and centenarians: demographic analysis. Asian J Gerontol Geriatr 7: 19-25 5. Eisenstein M (2012) Centenarians: Great expectations. Nature 492: S6-8 6. Kirkwood TB (1977) Evolution of ageing. Nature 270: 301-314 7. Finch CE (2009) Update on slow aging and negligible senescence - a mini-review. Gerontology 55: 307-313 8. Austad SN (2010) Methusaleh’s Zoo: how nature provides us with clues for extending human health span. J Comp Pathol 142 Suppl 1: S10-21 9. Buffenstein R (2008) Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: insights from a successfully aging species. J Comp Physiol B 178: 439-445 10. Tian X, Azpurua J, Hine C, Vaidya A, Myakishev-Rempel M, Ablaeva J, Mao Z, Nevo E, Gorbunova V, Seluanov A (2013) High-molecular-mass hyaluronan mediates the cancer resistance of the naked mole rat. Nature 499: 346-349 11. Calabrese V, Cornelius C, Cuzzocrea S, Iavicoli I, Rizzarelli E, Calabrese EJ (2011) Hormesis, cellular stress response and vitagenes as critical determinants in aging and longevity. Mol Aspects Med 32: 279-304 12. Teufel A, Maass T, Galle PR, Malik N (2009) The longevity assurance homologue of yeast lag1 (Lass) gene family (review). Internat J Mol Med 23: 135-140 13. v B Hjelmborg J, Iachine I, Skytthe A, Vaupel JW, McGue M, Koskenvuo M, Kaprio J, Pedersen NL, Christensen K (2006) Genetic influence on human lifespan and longevity. Hum Genet 119: 312-321. 14. Perls TT, Wilmoth J, Levenson R, Drinkwater M, Cohen M, Bogan H, Joyce E, Brewster S, Kunkel L, Puca A (2002) Life-long sustained mortality advantage of siblings of centenarians. Proc Natl Acad Sci USA 99: 8442-447 15. Beekman M, Blanche H, Perola M, Hervonen A, Bezrukov V, Sikora E, Flachsbart F, Christiansen L, De Craen AJ, Kirkwood TB, Rea IM, Poulain M, Robine JM, Valensin S, Stazi MA, Passarino G, Deiana L, Gonos ES, Paternoster L, Sorensen TI, Tan Q, Helmer Q, van den Akker 136 EB, Deelen J, Martella F, Cordell HJ, Ayers KL, Vaupel JW, Tornwall O, Johnson TE, Schreiber S, Lathrop M, Skytthe A, Westendorp RG, Christensen K, Gampe J, Nebel A, Houwing-Duistermaat JJ, Slagboom PE, Franceschi C (2013) Genome-wide linkage analysis for human longevity: Genetics of Healthy Aging Study. Aging Cell 12: 184-193 16. Kuningas M, Mooijaart SP, van Heemst D, Zwaan BJ, Slagboom PE, Westendorp RG (2008) Genes encoding longevity: from model organisms to humans. Aging Cell 7: 270-280 17. D’Aquila P, Rose G, Bellizzi D, Passarino G (2012) Epigenetics and aging. Maturitas 74: 130-136. 18. Grillari J, Grillari-Voglauer R, Jansen-Durr P (2010) Post-translational modification of cellular proteins by ubiquitin and ubiquitin-like molecules: role in cellular senescence and aging. Advan Exp Med Biol 694: 172-196 19. Franceschi C, Bonafe M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, De Benedictis G (2000) Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 908: 244-254 20. Franceschi C, Capri M, Monti D, Giunta S, Olivieri F, Sevini F, Panourgia MP, Invidia L, Celani L, Scurti M, Cevenini E, Castellani GC, Salvioli S (2007) Inflammaging and anti-inflammaging: a systemic perspective on aging and longevity emerged from studies in humans. Mech Ageing Dev 128: 92-105 21. Zhang G, Li J, Purkayastha S, Tang Y, Zhang H, Yin Y, Li B, Liu G, Cai D (2013) Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-beta, NF-kappaB and GnRH. Nature 497: 211-216 22. Moiseeva O, Deschenes-Simard X, St-Germain E, Igelmann S, Huot G, Cadar AE, Bourdeau V, Pollak MN, Ferbeyre G (2013) Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-kappaB activation. Aging Cell 12: 489-498 23. Gems D, Partridge L (2013) Genetics of longevity in model organisms: debates and paradigm shifts. Ann Rev Physiol 75: 621-644 24. Naiman S, Cohen HY (2012) The contentious history of sirtuin debates. Rambam Maimonides Med J 3: e0022 25. Le Couteur DG, McLachlan AJ, Quinn RJ, Simpson SJ, de Cabo R (2012) Aging biology and novel targets for drug discovery. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 67: 168-174 26. Kincaid B, Bossy-Wetzel E (2013) Forever young: SIRT3 a shield against mitochondrial meltdown, aging, and neurodegeneration. Front Aging Neuro 5: 48 27. Baur JA, Ungvari Z, Minor RK, Le Couteur DG, de Cabo R. (2012) Are sirtuins viable targets for improving healthspan and lifespan? Nat Rev Drug Discov 11: 443-4461 28. Austad SN (2012) Ageing: Mixed results for dieting monkeys. Nature 489: 210-211 29. Kenyon CJ (2010) The genetics of ageing. Nature 464: 504-512 30. Giannakou ME, Partridge L (2007) Role of insulin-like signalling in Drosophila lifespan. Trends Biochem Sci 32: 180-188 31. Bartke A (2011) Single-gene mutations and healthy ageing in mammals. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 366: 28-34 32. Anisimov VN. (2010) Metformin for aging and cancer prevention. Aging (Albany NY) 2: 760-774 33. Takahara T, Maeda T (2013) Evolutionarily conserved regulation of TOR signalling. J Biochem 154: 1-10 34. Cornu M, Albert V, Hall MN (2013) mTOR in aging, metabolism, and cancer. Curr Opin Gen Develop 23: 53-62 35. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G (2013) The hallmarks of aging. Cell 153: 1194-1217 36. Książek K, Bartosz G (2009) Ewolucyjne teorie starzenia się. Biogerontologia ss 19-32. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2009 37. Longo VD, Mitteldorf J, Skulachev VP (2005) Programmed and altruistic ageing. In: Nat Rev Genet 6: 866-872 38. Gems D, Doonan R (2009) Antioxidant defense and aging in C. elegans: is the oxidative damage theory of aging wrong? Cell Cycle 8: 1681-1687 39. Lagouge M, Larsson NG (2013) The role of mitochondrial DNA mutations and free radicals in disease and ageing. J Inter Med 273: 529-43 www.postepybiochemii.pl 40. Leroi AM, Bartke A, De Benedictis G, Franceschi C, Gartner A, Gonos ES, Fedei ME, Kivisild T, Lee S, Kartaf-Ozer N, Schumacher M, Sikora E, Slagboom E, Tatar M, Yashin AI, Vijg J, Zwaan B (2005) What evidence is there for the existence of individual genes with antagonistic pleiotropic effects? Mech Ageing Dev 126: 421-429 41. Goto M (2008) Inflammaging (inflammation + aging): A driving force for human aging based on an evolutionarily antagonistic pleiotropy theory? Biosci Trends 2: 218-230 42. Bartke A (2011) Pleiotropic effects of growth hormone signaling in aging. Trends Endocrinol Metab 22: 437-442 J, Collado M, Serrano M (2013) Programmed cell senescence during mammalian embryonic development. Cell 155: 1104-1118 46. Storer M, Mas A, Robert-Moreno A, Pecoraro M, Ortells MC, Di Giacomo V, Yosef R, Pilpel N, Krizhanovsky V, Sharpe J, Keyes WM (2013) Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning. Cell 155: 1119-1130 47. Blagosklonny MV (2014) Aging is not programmed: genetic pseudo-program is a shadow of developmental growth. Cell Cycle 12: 37363742 43. Campisi J (2003) Cellular senescence and apoptosis: how cellular responses might influence aging phenotypes. Exp Gerontol 38: 5-11 48. Hayflick L (2007) Entropy explains aging, genetic determinism explains longevity, and undefined terminology explains misunderstanding both. PLoS Genet 3: e220 44. Vijg J (2014) Aging genomes: A necessary evil in the logic of life. BioEssays doi: 10.1002/bies.201300127 49. Zealley B, de Grey AD (2013) Strategies for engineered negligible senescence. Gerontology 59: 183-189 45. Munoz-Espin D, Canamero M, Maraver A, Gomez-Lopez G, Contreras J, Murillo-Cuesta S, Rodriguez-Baeza A, Varela-Nieto I, Ruberte 50. Olshansky SJ, Carnes BA (2013) Science fact versus SENS foreseeable. Gerontology 59: 190-192 Aging and longevity Ewa Sikora* Laboratory of the Molecular Bases of Aging, Nencki Institute of Experimental Biology, Polish Academy of Sciences, 3 Pasteura St., 02-093 Warsaw, Poland * e-mail: [email protected] Key words: lifespan, mechanisms of aging, theories of aging, centenarians ABSTRACT During the last three centuries the expected lifespan in civilized countries has increased several times. The fastest growing groups are seniors (65+) and centenarians. Increased lifespan results in postponing of aging and age-related diseases. On the other hand, an increase in the number of people suffering from age-related diseases can be observed. Studies concerning longevity and aging help to elucidate the mechanisms responsible for these processes and give hope for finding the recipe for a healthy and long lifespan. Aging and longevity are modulated by genetic, epigenetic and stochastic factors. Already some variants of genes which correlate with longevity are known. Products of these genes are involved in lipid metabolism and in nutrient sensing signaling pathways such as: insulin/IGF-1 and TOR. Good indicators for human polymorphism study are results obtained using model organisms such as S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogaster and laboratory mice. Aging and longevity are evolutionary conserved. Evolutionary theories concerning aging can be divided into two general categories: programmed and non-programmed ones. According to programmed theories aging is adaptive and can lead to altruistic death of kins. Non-programmed theories predict that organisms only have a limited amount of energy that has to be divided between reproductive activities and the maintenance of the non-reproductive aspects of the organism. Aging is the effect of natural degrading processes that result in the accumulation of damage. Accumulation of damaged DNA and proteins can lead to cellular senescence, inflammaging and age-related diseases. Strategies for postponing aging mainly rely on protecting and/or eliminating these lesions. Postępy Biochemii 60 (2) 2014 137