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UNIVERSITE PARIS DESCARTES Faculté de Médecine Paris Descartes Année 2015 MEMOIRE POUR L'OBTENTION DU DIPLOME INTERUNIVERSITAIRE DE PNEUMOLOGIE PEDIATRIQUE M. David Drummond Né le 14/09/1985 EFFICACITE D UNE PROPHYLAXIE PAR PALIVIZUMAB CHEZ LES ENFANTS SUIVIS POUR PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE NECESSITANT UNE CORTICOTHERAPIE SYSTEMIQUE Présenté et soutenu publiquement le 5 juin 2015 Directeur du mémoire : Dr Alice Hadchouel (Maître de Conférence des Universités Praticien Hospitalier) 0 Résumé Introduction: Une immunoprophylaxie par palivizumab permet de prévenir les hospitalisations secondaires à des infections respiratoires à virus respiratoire syncitial (VRS) chez les enfants atteints de dysplasie broncho-pulmonaire. L intérêt de cette prophylaxie chez les enfants suivis pour pneumopathie interstitielle n a jamais été étudié, et sa prescription ne fait l objet d aucune recommandation. Notre objectif était de déterminer si une prophylaxie par palivizumab permettait de réduire le taux d hospitalisation pour bronchiolite à VRS chez les enfants de moins de 2 ans traités par corticothérapie systémique dans le cadre d une pneumopathie interstitielle sévère. Matériels et méthodes: Etude rétrospective réalisée au niveau national à partir de la base de données Respirare. Les enfants nés entre le 1/1/2007 et le 1/1/2014, suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticothérapie systémique étaient retenus pour l analyse. Résultats: 24 enfants ont été inclus et évalués sur 2 saisons épidémiques, représentant 36 enfants-saisons. Le taux d hospitalisation pour bronchiolite à VRS, 305 pour 1000 enfantssaisons, était très supérieur à celui de la population générale. La durée médiane d hospitalisation, de 7 jours, était aussi plus importante que celle de la population générale. Il n existait pas de différence quant aux taux d hospitalisation pour bronchiolite à VRS entre les enfants traités par palivizumab et les enfants non traités (respectivement 7/18 versus 4/18, p 0,47). Conclusions: Les enfants suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticothérapie systémique sont sujets à des bronchiolites à VRS plus fréquentes et plus graves, dont la prévention par le palivizumab reste à démontrer. Mots Clés : Palivizumab; Virus Respiratoire Syncitial ; Bronchiolite ; Pneumopathies interstitielles ; Pédiatrie 1 Table des Matières Introduction... 3 Méthodes / Population / Recueil des données / Critères de jugement / Statistiques... 7 Résultats / Population / Efficacité de la prophylaxie par palivizumab / Taux d hospitalisation des bronchiolites / Facteurs de risque d hospitalisation pour bronchiolite... 9 Discussion Conclusion Introduction Les infections respiratoires à virus respiratoire syncitial (VRS) sont responsables de bronchiolites chaque année en France 1 et représentent la première cause d hospitalisations chez l enfant de moins de 2 ans. En l absence de vaccin disponible, une prophylaxie par un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VRS, le palivizumab, est recommandée chez les enfants à haut risque d hospitalisation pour cette infection. Le coût élevé de ce traitement, entre 2725 et 4525 euros les 5 injections 2, limite ses indications aux enfants à plus haut risque pendant la période épidémique hivernale. En France, le palivizumab est recommandé et remboursé à 100% par la sécurité sociale dans les indications qui ont été validées par de larges essais contrôlés randomisés : les enfants de moins de 2 ans suivis pour cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique, les enfants suivis pour dysplasie broncho-pulmonaire qui ont nécessité un traitement au cours des 6 derniers mois, et les enfants de moins de 6 mois au début de la période épidémique, nés à un terme inférieur ou égal à 32 semaines, et à risques particuliers du fait de séquelles respiratoires dont la sévérité est attestée par une oxygéno-dépendance supérieure à 28 jours en période néonatale 3. Les pneumopathies interstitielles de l enfant de moins de 2 ans regroupent un ensemble hétérogène de maladies respiratoires rares caractérisées par une atteinte pulmonaire diffuse. Les données épidémiologiques de morbi-mortalité sont assez peu nombreuses, et le pronostic dépend en partie de la cause de la pneumopathie. Cependant, une étude nord-américaine retrouvait chez ces enfants un taux de mortalité de 30% et un taux de morbidité de 50%, toutes causes confondues. Ces pathologies pourraient représenter une maladie à haut risque d hospitalisation pour infection à VRS, mais leur prévalence rare, de l ordre de 1 cas par million d habitants 4, limite la possibilité de réaliser un essai contrôlé randomisé afin de démontrer l intérêt du palivizumab dans cette indication. Sur la base d une étude retrouvant un taux d hospitalisation pour bronchiolite à VRS plus élevé chez les patients suivis pour 3 pneumopathie interstitielle 5, l American Thoracic Society écrit que le palivizumab est «habituellement envisagé chez les nourrissons et les jeunes enfants dont l atteinte est significative, bien qu il n y ait pas d étude pour confirmer les bénéfices théoriques du palivizumab» 6. En France, il n existe aucune recommandation quant à la prescription du palivizumab dans ce cadre, notamment chez les enfants dont «l atteinte significative» conduit à la prescription d une corticothérapie par voie systémique, qui reste le principal traitement dans cette indication. L objectif principal de notre travail était de déterminer si le palivizumab permettait de diminuer le taux d hospitalisation pour infection respiratoire chez les enfants de moins de deux ans suivis pour pneumopathie interstitielle en cours de traitement par corticothérapie. Les objectifs secondaires étaient de déterminer dans cette même population : (i) si le palivizumab permettait de diminuer la gravité des hospitalisations pour infection respiratoire ; (ii) quelle était l incidence des hospitalisations pour infection respiratoire ; (iii) quels étaient les facteurs de risque d hospitalisation pour infection respiratoire. 4 Méthodes Une étude rétrospective multicentrique a été menée au niveau national. 1/ Population Les patients ont été identifiés à partir de la base de données Respirare qui rassemble notamment les informations des patients suivis pour pneumopathie interstitielle en France 7. Les critères d inclusion étaient les suivants : - enfants nés entre le 1/1/2007 et le 1/1/ diagnostic de pathologie interstitielle établi avant l âge de 2 ans - suivis pour : (i) pathologie interstitielle secondaire à une mutation des gènes codant les protéines du surfactant et de son métabolisme (SFTPB, SFTPC, ABCA3, NKX2.1) ; (ii) ou hyperplasie des cellules neuro-endocrines ou glycogénose interstitielle pulmonaire ; (iii) ou pneumopathie interstitielle à la tomodensitométrie (TDM) thoracique et/ou à l'histologie compatible avec une anomalie du surfactant sans anomalie génétique retrouvée. - traités par corticothérapie au long cours (bolus et/ou corticothérapie orale) Les nourrissons nés prématurés avant 32 SA qui avaient une indication à recevoir la prophylaxie par palivizumab étaient exclus de l analyse. Les dossiers répondant à ces critères étaient retenus pour le recueil de données. Le consentement oral des parents pour la participation à cette étude était recueilli. 2/ Recueil des données Le recueil des données s effectuait à l aide d un questionnaire présenté en annexe I, portant sur la cause identifiée de pneumopathie interstitielle, la sévérité de la maladie, les traitements reçus, les facteurs de risque d infection à VRS, l existence ou non d une prophylaxie par palivizumab, et le nombre et la sévérité des hospitalisations pour bronchiolite. 5 Une première partie des données était collectée à partir des dossiers médicaux sélectionnés. Le questionnaire était ensuite complété lors d un entretien téléphonique d une quinzaine de minutes avec les parents des enfants sélectionnés. Il leur était demandé de retrouver dans le carnet de santé de leur enfant toutes les injections de palivizumab et de vaccination antigrippale avec leurs dates, ainsi que toutes les visites médicales et/ou hospitalisations pour lesquelles le diagnostic retenu avait été «bronchiolite», «bronchite», «bronchite sifflante». 3/ Critères de jugement Le critère de jugement principal était le nombre d hospitalisations pour bronchiolite par patient-saison. Une hospitalisation pour bronchiolite était définie par une hospitalisation s accompagnant d une modification de l auscultation avec apparition de sifflements, et/ou d une détresse respiratoire fébrile hypoxémiante. Une saison de bronchiolite était définie par la période s étendant du 1 er septembre au 1 er avril de l année suivante. Certains patients ayant reçu des corticoïdes pendant la première saison et pas pendant la seconde, ou inversement, et certains patients ayant reçu le palivizumab la première saison et pas la seconde, ou inversement, les résultats sont présentés en patient-saison. Un enfant sous corticothérapie pendant les deux saisons représente 2 patients-saisons. Un enfant sous corticothérapie uniquement pendant la première ou la seconde saison représente 1 patientsaison. Les critères de jugement secondaires pour l estimation de la gravité des hospitalisations étaient : la durée d hospitalisation, la durée d oxygénothérapie et le passage en réanimation. 6 4/ Statistiques L'ensemble des résultats a été collecté dans le tableur Excel 2010 (Microsoft). Les données ont été analysées à l'aide du logiciel GraphPad Prism version Les variables continues ont été exprimées en médiane (intervalle interquartile) et comparées par un test de Mann-Whitney. Les variables discrètes ont été comparées par le test exact de Fisher. Un p 0.05 était considéré comme significatif. 7 Résultats 1/ Population 24 enfants répondaient à nos critères d inclusion. Tous les parents de ces enfants ont accepté de participer à l étude et de répondre au questionnaire téléphonique. Les caractéristiques des enfants inclus sont reprises dans le tableau 1. Parmi ces 24 enfants, 20 enfants recevaient une corticothérapie (orale ou en bolus) lors de la première saison de bronchiolite, et 16 enfants recevaient une corticothérapie lors de la seconde saison de bronchiolite. Ces 24 enfants représentaient donc 36 enfants-saisons. 2/ Efficacité de la prophylaxie par palivizumab Parmi ces 36 enfants-saisons, 18 étaient couverts par une prophylaxie par palivizumab tandis que les 18 autres n étaient pas couverts. Dans le groupe couvert par palivizumab, le nombre médian d injection de palivizumab était de 4 par enfant-saison (IQ 3-5). Les facteurs associés à la prescription de palivizumab dans ce petit effectif n étaient pas différents. Il existait plus d enfants exposés au tabagisme passif dans le groupe palivizumab, mais cette différence n était pas statistiquement significative (Tableau 2). Aucune différence significative n a été mise en évidence concernant les hospitalisations pour bronchiolite en fonction de la prophylaxie par palivizumab. Le nombre de bronchiolites hospitalisées était plus faible parmi les enfants-saisons couverts par le palivizumab versus non couverts (respectivement 8 versus 10 bronchiolites, RR 0,80, IC95% [0,41-1,55], p 0,74, Tableau 3). Le nombre de bronchiolites à VRS hospitalisées était plus élevé parmi les enfantssaisons couverts par le palivizumab (respectivement 7 versus 4 bronchiolites à VRS, RR 1,45, IC95% [0,77-2,7], p 0,47, Tableau 3). Parmi les enfants-saisons couvert par le palivizumab, 2 ont été hospitalisés pour une bronchiolite à VRS avant leur 1 ère injection de palivizumab. 8 Concernant la sévérité des infections à VRS, les durées d hospitalisation pour bronchiolite à VRS n étaient pas différentes entre les 2 groupes (Tableau 3). Une seule bronchiolite appartenant au groupe couvert par le palivizumab a dû être hospitalisée en réanimation. Aucun décès n a été relevé. 3/ Taux d hospitalisation des bronchiolites Au total, 17 enfants sur les 24 suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticothérapie ont dû consulter et/ou être hospitalisés au moins une fois pour bronchiolite au cours de leurs deux premières années. Deux enfants ont pu être traités uniquement en ambulatoire, et 15 ont été hospitalisés. Ces 15 enfants représentaient au total 18 hospitalisations pour bronchiolite, certains ayant été hospitalisés à 2 reprises. Pour l ensemble de ces hospitalisations, une recherche virale avait été effectuée. Onze hospitalisations étaient secondaires à une infection par le VRS, 3 à un rhinovirus, 2 à un métapneumovirus, 1 à une grippe, et une enfant avait un LBA positif à 10 5 H. Influenzae et 10 5 Moraxella Catharralis mais une recherche virale négative. Ces 18 hospitalisations pour bronchiolite et 11 hospitalisations pour bronchiolite à VRS sur un total de 36 patients-saisons représentaient des taux d hospitalisation de respectivement 500 et 305 pour 1000 enfants-saisons. 4/ Facteurs de risque d hospitalisation pour bronchiolite Les facteurs de risque de bronchiolite décrits dans la littérature ont été analysés chez nos enfants suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticothérapie. Les caractéristiques associées des enfants ayant présenté au moins une bronchiolite hospitalisée ont été comparées à celles des enfants n ayant jamais été hospitalisés pour bronchiolite (Tableau 4). Le petit effectif de notre étude ne permet pas de dégager de facteurs de risque 9 d hospitalisation pour bronchiolite chez ces patients. L immunoprophylaxie par palivizumab n est pas associée à un nombre plus faible d hospitalisations pour bronchiolite. 10 Discussion Ce travail est le premier à s intéresser à l intérêt du palivizumab dans la prévention des hospitalisations secondaires à une bronchiolite à VRS chez les enfants atteints de pneumopathies interstitielles traités par corticothérapie systémique. Notre effectif très réduit, en rapport avec le caractère exceptionnel de ces maladies, ne permet pas de conclure formellement. Néanmoins, du fait de l impossibilité de réaliser de larges essais contrôlés randomisés, notre travail tente d apporter des éléments de réponse aux questions que se pose le prescripteur lorsqu il doit décider de débuter ou non une cure de palivizumab chez un enfant suivi pour pneumopathie interstitielle. Nous proposons de détailler chacune de ces questions. La première question porte sur le taux d hospitalisation des bronchiolites chez les enfants atteints de pneumopathie interstitielle. Une prophylaxie par palivizumab, sous réserve d être efficace, est d autant plus intéressante que le taux d hospitalisation de sa population cible est élevé, réduisant ainsi le nombre de sujets à traiter pour éviter une hospitalisation. Notre étude retrouve chez les enfants traités par corticothérapie un taux d hospitalisation pour bronchiolite à VRS de 305 pour 1000 enfants-saisons. Ce taux est à mettre en rapport avec les taux d hospitalisation pour bronchiolite à VRS chez les enfants prématurés de moins de 35 SA 81 pour 1000 enfants-saisons, et des enfants suivis pour dysplasie broncho-pulmonaire 128 pour 1000 enfants-saisons dans les groupes placebo de l essai Impact qui étudiait l intérêt du palivizumab dans ces indications 8. Une autre étude américaine réalisée chez les enfants de moins de 2 ans bénéficiant de la couverture sociale Medicaid retrouvait des taux de 41 pour 1000 enfants-saisons en population générale, de 104 pour 1000 chez les prématurés de moins de 29 SA, et de 415 pour 1000 chez les enfants atteints de de dysplasie broncho-pulmonaire 9. Le taux d hospitalisation des bronchiolites à VRS chez les enfants suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticothérapie est donc très supérieur à celui de la population 11 générale. Ce résultat rejoint celui d une étude Danoise qui avait estimé que les enfants de moins de 2 ans présentant une pneumopathie interstitielle (traitée ou non) avaient un risque 6 fois plus élevé que la population générale d être hospitalisés pour une bronchiolite à VRS 5. Le taux d hospitalisation que nous observons est comparable aux taux observés chez les enfants ayant une broncho-dysplasie pulmonaire qui représentent, eux, une indication à une prophylaxie par le palivizumab. Ce sur-risque d hospitalisation pourrait être attribué à un tableau plus sévère de bronchiolite chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle, et/ou à une diminution du seuil d hospitalisation chez ces mêmes enfants. En effet, les recommandations de la Haute Autorité de Santé sur la prise en charge de la bronchiolite du nourrisson stipulent qu une «pathologie pulmonaire chronique grave», telle qu une pneumopathie interstitielle traitée par corticothérapie est un critère de gravité «imposant l hospitalisation» 10. La seconde question est donc la suivante : les enfants suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticothérapie sont-ils sujets à des bronchiolites plus sévères que les enfants en population générale? Si l on estime que la durée médiane d hospitalisation est un reflet de la gravité de la bronchiolite à VRS, les bronchiolites à VRS chez les enfants suivis pour pneumopathie interstitielle et traités par corticoïdes sont en effet plus sévères : la durée médiane d hospitalisation dans notre étude était de 7 jours, versus 3 jours en population générale Nous n avons pas pu interpréter les durées d oxygénothérapie puisque 80% des enfants étaient sous oxygène à domicile avant d être hospitalisés. Notre faible effectif ne permet pas non plus de conclure sur le risque de passage en réanimation (1 seul enfant a nécessité une hospitalisation en réanimation dans notre étude) ni sur le risque de décès. Cette sévérité chez nos patients pourrait être expliquée par deux hypothèses : leur traitement par corticothérapie systémique et/ou leur maladie sous-jacente. 12 Les corticoïdes ont un effet immunosuppresseur avec une lymphopénie prédominant sur les lymphocytes T associée à une diminution de la fonction cytotoxique des lymphocytes CD8+ 14,15. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+ étant impliqués dans le contrôle de l infection par le VRS 16, une corticothérapie systémique s accompagne d une réplication prolongée du virus. Cependant, cette persistance du virus n est pas associée à une aggravation clinique 17, et les patients traités par corticothérapie au long cours ne présentent pas de tableaux plus sévères lorsqu ils sont infectés par le VRS 18. L autre hypothèse est que les pneumopathies interstitielles soient un terrain favorisant des bronchiolites plus sévères. Les récentes avancées dans la compréhension de la physiopathologie des pneumopathies interstitielles par mutation des gènes SFTPC et ABCA3 plaident pour cette hypothèse. Les souris déficientes en SP-C, comparées aux souris contrôles, sont sujettes à une réplication du VRS plus importante et à une atteinte pulmonaire plus sévère et plus prolongée, du fait d une expression du Toll-like récepteur 3 augmentée 19. D autres travaux montrent que l infection par le VRS entraîne une dysfonction du protéasome qui aboutit à l accumulation de la protéine SP-C anormale chez les souris présentant des mutations de Sftpc, et à un effet cytotoxique sur les pneumocytes de type Enfin, les mutations de ABCA3 induisent in vitro une transition épithélio-mésenchymateuse des pneumocytes de type 2 qui est potentialisée par l infection à VRS 21. Ces arguments soutiennent non seulement l idée que les bronchiolites à VRS sont plus sévères chez ces patients, mais également qu elles pourraient aggraver la pneumopathie interstitielle sousjacente. Dans cette hypothèse, il faut noter que 41% des pneumopathies interstitielles dues à une mutation de SFTPC sont révélées par une bronchiolite aigue, dont 55% à VRS 22. Ces bronchiolites à VRS marquent l entrée dans la maladie, et donc possiblement l aggravation d une maladie qui n était pas symptomatique et qui le devient. 13 Si les enfants présentant une pneumop
