Transcript
PRACE ORYGINALNE
Iga WIERZBICKA-TUTKA1 Irena CIEÆKO-MICHALSKA2 Konrad JAB£OÑSKI2 Dariusz ADAMEK3 Tomasz MACH2
Zmiany morfologiczne jelita grubego u osób z zespo³em jelita dra¿liwego Morphological changes of the colon in patients with irritable bowel syndrome
Oddzia³ Kliniczny Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii oraz Chorób Zakanych Szpitala Uniwersyteckiego, Kraków, Polska 1
Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakanych CMUJ, Kraków, Polska Kierownik Oddzia³u Klinicznego Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii oraz Chorób Zakanych Szpitala Uniwersyteckiego: Prof. dr hab. Tomasz Mach 2
Katedra Patomorfologii CMUJ, Kraków, Polska Kierownik Katedry Patomorfologii CMUJ: Prof. dr hab. Dariusz Adamek 3
Dodatkowe s³owa kluczowe: zespó³ jelita dra¿liwego zapalenie zmiany morfologiczne jelita grubego Additional key words: irritable bowel syndrome inflammation morphological changes of the colon
Adres do korespondencji: Iga Wierzbicka-Tutka Oddzia³ Kliniczny Klinik Gastroenterologii i Hepatologii oraz Chorób Zakanych Szpitala Uniwersyteckiego, ul. niadeckich 5, 31-501 Kraków, Polska tel.: 12 424 73 40, fax: 12 424 73 80 e-mail:
[email protected]
1180
Wstêp: Zespó³ jelita dra¿liwego (IBS) jest czêst¹ chorob¹ o niejasnej etiopatogenezie, która nale¿y do grupy czynnociowych zaburzeñ jelit. Ró¿norodnoæ objawów oraz brak makroskopowych i strukturalnych zmian w obrêbie jelita grubego, czyni IBS zarówno diagnostycznym, jak i terapeutycznym wyzwaniem. Wed³ug ostatnich doniesieñ coraz wiêksz¹ rolê przypisuje siê przewlek³emu stanowi zapalnemu w obrêbie b³ony luzowej jelita. Cel: Celem niniejszej pracy by³a ocena zmian makroskopowych i mikroskopowych w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego u chorych na IBS. Metody: Retrospektywna analiza zmian makroskopowych i mikroskopowych b³ony luzowej jelita grubego u 89 pacjentów, w rednim wieku 47 lat, z rozpoznanym IBS. Wyniki: Badanie histopatologiczne w biopsjach jelita grubego wykaza³o u 92% niewielki naciek z³o¿ony z komórek jednoj¹drzastych w obrêbie blaszki w³aciwej, u 34% chorych obecnoæ innych komórek stanu zapalnego. Nie stwierdzono zale¿noci statystycznej pomiêdzy obecnoci¹ zmian makroskopowych u 44% chorych a naciekiem limfocytarnym. Wnioski: Stwierdzono obecnoæ stanu zapalnego o niewielkim nasileniu w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego u chorych na IBS. Poza obrzêkiem w obrêbie blaszki w³aciwej, nie stwierdzono korelacji miêdzy zmianami makroskopowymi i mikroskopowymi. Pomimo charakteru czynnociowego, IBS przebiega u wielu chorych ze zmianami morfologicznymi b³ony luzowej jelita grubego. Dalsze badania s¹ konieczne.
Introduction: Irritable bowel syndrome (IBS) is a common disease belonging to the group of chronic functional gastrointestinal disorders. Variety of symptoms and lack of macroscopic and structural pathologies in colon, make IBS a challenge both in diagnosis and in medication. According to the last reports, the role of chronic minimal inflammation in colon mucosa is becoming more relevant. Aims: The aim of this study was to verify the microscopic and macroscopic changes in colon mucosa in patients with IBS. Methods: A retrospective study of microscopic changes and macroscopic lesions in colon, due to endoscopy biopsies in the group of 89 patients diagnosed with IBS in an average age of 47 years. Results: Mild inflammation of colonic mucosa in lamina propria was observed in 92% patients, 34% presented other inflammatory cells. No statistical relationship between macroscopic lesions (in 44% cases) and lymphatic infiltration was observed. Conclusions: Low grade inflammation of lamina propria in colon was observed among patients with IBS. Beside the edema of the lamina propria, no correlation between macroscopic and microscopic changes was found. Despite the fact that IBS is a functional disorder, in many patients occur morphological changes in colon mucosa. Further studies are necessary.
Wstêp Zespó³ jelita dra¿liwego (IBS, irritable bowel syndrome), jest czêst¹ przewlek³¹ chorob¹ z grupy czynnociowych zaburzeñ jelit. Jego chorobowoæ szacuje siê na 1018% doros³ych [5,21], z nieznaczn¹ przewag¹ kobiet (1,5-2:1) [1,5]. Objawy rozwijaj¹ siê g³ównie w 3-4 dekadzie ¿ycia [5]. IBS definiowany jest na podstawie tzw. III Kryteriów Rzymskich, jako nawracaj¹cy ból lub dyskomfort w jamie brzusznej trwaj¹cy co najmniej 3 dni w miesi¹cu przez ostatnie 3 miesi¹ce, któremu towarzysz¹ co
najmniej 2 z nastêpuj¹cych cech: poprawa po wypró¿nieniu, pocz¹tek dolegliwoci zwi¹zany ze zmian¹ czêstotliwoci wypró¿nieñ, b¹d ze zmian¹ wygl¹du stolca. Pacjenci skar¿¹ siê na wzdêcie brzucha, zmiany wygl¹du stolca, nagl¹c¹ potrzebê jego oddania, uczucie niepe³nego wypró¿nienia oraz obecnoæ luzu [1]. Nale¿y dodaæ, ¿e jednoczenie oprócz przewlek³oci objawów (> 6 miesiêcy), nie stwierdza siê odchyleñ w wynikach badañ dodatkowych, które mog³yby wiadczyæ o chorobie organicznej [1]. W du¿ej mierze rozpoznanie IBS jest usta-
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 11
I. Wierzbicka-Tutka i wsp.
lone poprzez wykluczenie [5,40]. Wyró¿nia siê 3 g³ówne typy IBS: postaæ biegunkow¹, zaparciow¹ oraz mieszan¹ (biegunkowozaparciow¹) [26]. IBS jest przewlek³¹ chorob¹ nie tylko znacznie obni¿aj¹c¹ jakoæ ¿ycia chorych, ale tak¿e generuj¹c¹ znaczne koszty w s³u¿bie zdrowia zwi¹zane z niepotrzebnymi hospitalizacjami oraz diagnostyk¹ [5,22]. Mimo powszechnej opinii, i¿ nie prowadzi do rozwoju powa¿nych nastêpstw i zwiêkszenia umieralnoci chorych, IBS pozostaje problemem wspó³czesnej medycyny, nie tylko w zwi¹zku z niejasn¹ etiopatogenez¹, ale równie¿ zwi¹zanym z ni¹ leczeniem. Wed³ug najnowszych rekomendacji wykonanie zbyt wielu badañ dodatkowych celem rozpoznania IBS nie jest konieczne [5]. Badanie kolonoskopowe zalecane jest u osób z IBS po 50 roku ¿ycia, jako badanie przesiewowe w kierunku nowotworów jelita grubego, wyj¹tkowo równie¿ u osób z objawami alarmuj¹cymi, takimi jak: wystêpowanie objawów w nocy, spadek masy cia³a, anemia, krwawienie z odbytnicy, z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku raka jelita grubego, chorób zapalnych jelit, celiakii, u chorych niedawno leczonych antybiotykiem lub z krótkim czasem trwania choroby. Istotne jest ró¿nicowanie IBS z celiaki¹ typu doros³ych [11], mikroskopowym zapaleniem jelit [20] oraz z nietolerancj¹ laktozy [6]. Prawid³owa b³ona luzowa jelita grubego sk³ada siê z walcowatego nab³onka, ³¹cznotkankowej blaszki w³aciwej oraz miêniówki b³ony luzowej (muscularis mucosae) [39]. Komórki nab³onkowe oraz liczne komórki kubkowe tworz¹ g³êbokie, regularne krypty produkuj¹ce luz [39]. W ³¹cznotkankowej blaszce w³aciwej mog¹ wystêpowaæ limfocyty, plazmocyty i nieliczne granulocyty oraz grudki ch³onne [28,39]. Pod b³on¹ luzow¹ znajduje siê b³ona podluzowa, b³ona miêniowa i surowicza. Pojedyncze grudki ch³onne znajduj¹ siê na ca³ej d³ugoci przewodu pokarmowego. [28,39]. Dotychczas nie wyjaniono przyczyny IBS [13], najprawdopodobniej etiologia jest wieloczynnikowa - zwi¹zana z predyspozycj¹ genetyczn¹, zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego, nadwra¿liwoci¹ trzewn¹, infekcj¹, zaburzeniami psychicznymi [5] czy traumatycznym wczesnym dzieciñstwem [4]. Mimo, ¿e powszechnie uwa¿a siê, ¿e IBS nie jest chorob¹ organiczn¹, a zwi¹zan¹ ze zmienion¹ percepcj¹ bólu w centralnym systemie nerwowym [32], wed³ug ostatnich doniesieñ coraz wiêksz¹ rolê przypisuje siê przewlek³emu stanowi zapalnemu w obrêbie b³ony luzowej jelit [9,13]. Pacjenci z IBS posiadaj¹ wiêksz¹ liczbê limfocytów i mastocytów w obrêbie b³ony luzowej jelit w porównaniu do zdrowej populacji [12,27]. Przewlek³e zapalenie mo¿e byæ zwi¹zane z przewlek³ym stresem i tym samym nadmiern¹ stymulacj¹ nerwowego uk³adu autonomicznego, osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej [7,31], a tak¿e uk³adu immunologicznego [5,22]. Skupiska mastocytów i ich odleg³oæ od luzówkowego uk³adu nerwowego mog¹ byæ zwi¹zane s¹ z wieloma objawami IBS [3]. Innymi czynnikami inicjuj¹cymi przewlek³y stan zapalny, poprzez uszkoPrzegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 11
dzon¹ barierê luzówkow¹, mog¹ byæ bakterie, grzyby, antygeny pokarmowe [22, 23,30]. Czêæ (4-31%) przypadków IBS zaczyna siê z infekcj¹ (tzw. poinfekcyjne IBS). Udowodniono zwi¹zek miêdzy zaka¿eniem Campylobacter, Salmonell¹ i Shigell¹ a rozwojem IBS [36,37,38]. Istotne jest jego ró¿nicowanie IBS z przerostem bakteryjnym jelita cienkiego [16,33]. Niektórzy s¹dz¹, ¿e u chorych z IBS dochodzi do zwiêkszonej przepuszczalnoci b³ony luzowej jelit, która skutkuje zwiêkszeniem aktywnoci uk³adu immunologicznego w odpowiedzi na obce antygeny obecne w wietle jelit [2,10,27]. Pewn¹ rolê pe³ni mikroflora jelitowa, która w IBS znacz¹co ró¿ni siê od tej u zdrowej populacji [21]. Cele Celem niniejszego badania by³a retrospektywna analiza obrazu endoskopowego oraz histopatologicznego u chorych z rozpoznanym IBS w oparciu o posiadan¹ dokumentacjê medyczn¹ pod k¹tem: zmian patologicznych uwidocznionych w endoskopii; nacieku zapalnego w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego: jego obecnoci, stopnia oraz rodzaju; korelacji miêdzy obrazem makroskopowym jelita grubego a obecnoci¹ nacieku zapalnego; innych mo¿liwych przyczyn obecnoci nacieku zapalnego w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego. Metody
Badanie mia³o charakter retrospektywnej analizy zmian makroskopowych oraz mikroskopowych w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego stwierdzonych w badaniu endoskopowym u pacjentów zg³aszaj¹cych dolegliwoci oraz spe³niaj¹cych kryteria rozpoznania IBS. Do badania w³¹czono 2631 chorych z wykonan¹ endoskopi¹ w okresie 01.2007-12.2011r. w Oddziale Klinicznym Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii oraz Chorób Zakanych SU w Krakowie. Wród chorych by³o 225 pacjentów zg³aszaj¹cych dolegliwoci zwi¹zane z IBS, z tego u 89 pacjentów, pobrano wycinek do badania histopatologicznego z b³ony luzowej jelita grubego. Przewa¿a³a liczba kobiet 64%, 57 badanych, 32 mê¿czyzn stanowi³o 36%. Stosunek kobiet do mê¿czyzn wynosi³ 1,8:1. rednia wieku badanych wynosi³a 47 lat (min. 19 lat, maks. 79). rednia wieku kobiet wynosi³a 49,5 lat (min. 19 lat, maks. 79), rednia wieku mê¿czyzn wynosi³a 42 lata (min. 19 lat, maks. 73). U 38%, 34 badanych, obserwowano wspó³wystêpowanie choroby w¹troby i pêcherzyka ¿ó³ciowego, takie jak: st³uszczenie, kamicê czy polip pêcherzyka ¿ó³ciowego, stan po cholecystektomii, zmiany ogniskowe w¹troby, zespó³ Gilberta. U 35%, 31 chorych, wspó³wystêpowa³a choroba ¿o³¹dka i dwunastnicy: przewlek³e zapalenie ¿o³¹dka (w tym ¿ó³ciowe), gastropatia, zapalenie dwunastnicy, choroba wrzodowa. U 59% wyst¹pi³a jednoczenie choroba ¿o³¹dka/dwunastnicy i w¹troby/
70 60
pêcherzyka ¿ó³ciowego. Wycinek pobrany w trakcie badania endoskopowego, najczêciej o wielkoci 1-5mm, obejmowa³ ca³¹ b³onê luzow¹, niekiedy fragment b³ony podluzowej [39]. Wycinki b³ony luzowej jelita grubego utrwalono w 10% formalinie; zatopione w parafinie próbki krojono na skrawki, barwiono przy u¿yciu hematoksyliny i eozyny oraz mucykarminu. Ocenê histopatologiczn¹ przeprowadzono w Zak³adzie Patomorfologii Klinicznej i Dowiadczalnej Katedry Patomorfologii Uniwersytetu Jagielloñskiego Collegium Medium. W analizie wyniku histopatologicznego brano rutynowo pod uwagê: budowê b³ony luzowej i podluzowej, ewentualn¹ obecnoæ nacieku z³o¿onego z limfocytów w obrêbie blaszki w³aciwej (przyjêto skalê pó³ilociow¹ opisuj¹c¹ naciek: 0-brak nacieku, 1-niewielki naciek, 2-obfity/du¿y naciek); obecnoæ innych komórek stanu zapalnego (plazmocytów, granulocytów, makrofagów) oraz innych patologii, takich jak obrzêk, nad¿erki czy przekrwienie w obrêbie blaszki w³aciwej. Pacjenci byli przygotowywani do badania endoskopowego przy u¿yciu dostêpnych preparatów fosforanowych. Przeanalizowano dane z endoskopii pod k¹tem obecnoci zmian makroskopowych w obrêbie b³ony luzowej jelita, takich jak: miejscowe uwypuklenie b³ony luzowej jelita grubego, przebarwienie, przekrwienie, zaczerwienienie, obrzêk, zatarcie siatki naczyniowej, tzw. nad¿erki aftowe. Analizuj¹c statystycznie wyniki pos³u¿ono siê testem Chi2 Pearsona badaj¹cym zale¿noæ miêdzy zmiennymi jakociowymi, modelem regresji logistycznej, testem normalnoci Shapiro-Wilka, testem sumy rang Wilcoxona oraz testem wskanika struktury (test równoci frakcji), zaimplementowanymi w pakiecie R (darmowym programie zaprojektowanym do statystycznej analizy danych). Za istotnie statystycznie przyjêto wartoæ p<0,05.
Wyniki U 39 (44%) pacjentów badanie kolonoskopowe wykaza³o zmiany makroskopowe w postaci zatarcia siatki naczyniowej, zaczerwienienia, nad¿erek - u wiêkszoci, 54%, zaczerwienie b¹d przekrwienie b³ony luzowej, u 36% zatarcie siatki naczyniowej. Ponadto u 22 osób (25%) stwierdzono polipy jelita grubego, u 33 (37%) guzki krwawnicze, u 6 (7%) uchy³ki. Ogó³em w badaniu endoskopowym zmiany patologiczne, ³¹cznie z polipami, uchy³kami i guzkami krwawniczymi, wyst¹pi³y u 68 badanych (76%). U 22 (25%) badanych stwierdzono polip jelita grubego. Polipy jelita grubego wystêpowa³y u 14 (64%) kobiet i 8 mê¿czyzn (36%). rednia wieku badanych wynosi³a 53 lat (min. 31 lat, maks. 73). Nie stwierdzono istotnej zale¿noci statystycznej pomiêdzy p³ci¹ a wystêpowaniem polipów. Pojedynczy polip stwierdzono u 8 badanych (36%). U wiêkszoci badanych, 13 (59%), opisywano wiêcej ni¿ jeden polip, u 10 (45%), kil-
obrzêk w obrêbie blaszki w³aciwej
50
przekrwienie w obrêbie blaszki w³aciwej
40
zmiany makroskopowe
30 20
naciek limfocytarny w obrêbie blaszki w³aciwej - st. 2
10
inne, poza limfocytami komórki stanu zapalnego w obrêbie blaszki w³aciwej
0
Rycina 1 Czêstoæ zmian makro- i mikroskopowych w jelicie grubym u chorych z IBS. The frequency of macro- and microscopic changes in colon among patients with IBS.
1181
Tabela I Zmiany morfologiczne jelita grubego u chorych z IBS w zale¿noci od p³ci. Morphological changes in colon among patients with IBS in the aspect of gender. p³eæ
w iek
¿eñska
m êska
n=57
n=32
49,56
41,94
p 0,03
rodzaj i nasilenie zmian w obrêbie b³ony luzowej: obrzêk
40 (70,1%)
20 (62,5%)
0,61
naciek lim focy tarny 1 stopnia
39 (68,4%)
19 (59,4%)
0,53
naciek lim focy tarny 2 stopnia
14 (24,6%)
10 (31,3%)
0,66
przekrw ienie/ w y broczy na
31 (54,4%)
18 (56,3%)
~1
21 (36,8%)
12 (37,5%)
~1
inne kom órki zapalne poza lim focy tam i
rodzaj zmian stwierdzonych w kolonoskopii: hem oroidy
25 (43,9%)
8 (25%)
0,12
polip
14 (24,6%)
8 (25%)
~1
m akroskopow o
24 (42,1%)
15 (46,9%)
0,83
choroby towarzysz¹ce: cholecy stektom ia
14 (24,6%)
3 (9,4%)
0,14
1. nadcinienie têtnicze
17 (29,8%)
2 (6,3%)
0,02
2. cukrzy ca
8 (14%)
1 (3,1%)
0,2
3. choroba ¿o³¹dka
22 (38,6%)
9 (28,1%)
0,45
4. choroba w ¹troby
21 (36,8%)
13 (40,6%)
0,9
obecny
brak
p
n=22 (24,7%)
n=67 (75,3%)
Tabela II Zmiany jelita grubego u chorych z IBS i polipami. Changes in colon among patients with IBS and polyps. polip
w iek (rednia; lata)
44,85
52,81
0,02
p³eæ (¿eñska)
14 (63,6%)
43 (64,2%)
0,83
obecne zm iany m akroskopow e
5 (22,7%)
34 (50,7%)
0,04
rodzaj i nasilenie zmian w obrêbie b³ony luzowej: naciek lim focy tarny 1 stopnia
9 (40,9%)
49 (73,1%)
0,013
naciek lim focy tarny 2 stopnia
9 (40,9%)
15 (22,4%)
0,15
inne kom órki zapalne poza lim focy tam i
9 (40,9%)
24 (35,82%)
0,86
obrzêk
16 (72,7%)
44 (65,7%)
0,73
przekrw ienie
12 (54,5%)
37 (55,2%)
0,85
ka. Na ogó³ by³y niewielkie (maks. do 8mm) - u 9 (41%) by³y to polipy do 3mm, u 11 (50%) o wielkoci pomiêdzy 4 a 8 mm. W po³owie przypadków (11, 50%) stwierdzono w badaniu patomorfologicznym polipa hiperplastycznego, w 3 (14%) gruczolaka kosmkowego, w 1 przypadku (5%) gruczolaka kosmkowo-cewkowego. Obraz prawid³owej b³ony luzowej jelita grubego w badaniu histopatologicznym w grupie z polipami stwierdzono u 4 (18%) chorych. Naciek z komórek limfoidalnych zarówno o sk¹pym i du¿ym nasileniu wystêpowa³ u takiej samej liczby - u 9 (41%) badanych. Tzw. 'colitis non-specifica' stwierdzono u 2 chorych (9%). Analizuj¹c grupê pacjentów z IBS i z polipami (25%) i bez polipów, stwierdzono istotnie statystyczn¹ ujemn¹ zale¿noæ po1182
miêdzy: zmianami makroskopowymi oraz niewielkim naciekiem z limfocytów w obrêbie blaszki w³aciwej a obecnoci¹ polipów (p=0,04; p=0,013). U 82 (92%) chorych obecny by³ naciek z³o¿ony z komórek limfoidalnych w obrêbie blaszki w³aciwej b³ony luzowej jelita grubego. U 58 chorych (65%) by³ on niewielki b¹d sk¹py, u 24 (27%) obfity b¹d doæ obfity. U 7 (8%) chorych b³ona luzowa by³a prawid³owa. U 60 badanych (67%) obserwowano obrzêk w obrêbie blaszki w³aciwej, u 49 (55%) przekrwienie b¹d wybroczyny w obrêbie blaszki w³aciwej. U 33 pacjentów (37%) stwierdzono, poza limfocytami, inne komórki stanu zapalnego w obrêbie blaszki w³aciwej b³ony luzowej jelita grubego. Najczêciej opisywano naciek g³ównie z komórek limfoidalnych, g³ównie Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 11
z komórek jednoj¹drzastych, b¹d naciek mieszanokomórkowy. Sporadycznie wymieniano zaobserwowane komórki stanu zapalnego - makrofagi u 2 (2,2%) granulocyty u 4 (4,5%) oraz plazmocyty u 4 (4,5%). U 4 (4,5%) rozpoznano tzw. 'colitis non-specifica'. Nale¿y dodaæ, ¿e 'colitis non-specifica', czyli niespecyficzne zapalenie b³ony luzowej jelita grubego, u¿ywane jest przez patomorfologów w przypadku obecnoci nacieku zapalnego, jednak nie spe³niaj¹cego kryteriów dla specyficznego zapalenia (np. choroby Leniowskiego-Crohna, wrzodziej¹cego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelit). Wród osób ze zmianami makroskopowymi przewa¿a³ niewielki naciek limfocytarny - u 25 (64%). Jedynie u 17 (43,6%) opisano, inne ni¿ limfocyty, komórki stanu zapalnego, w 3 przypadkach (8%) rozpoznano tzw. 'colitis non-specifica', któremu makroskopowo towarzyszy³o miejscowe zaczerwienienie lub zatarcie siatki naczyñ. Poza tym, w grupie tej dominowa³ obrzêk 32 (82%) i przekrwienie 26 (67%) w obrêbie blaszki w³aciwej. Nie stwierdzono korelacji pomiêdzy obecnoci¹ zmian makroskopowych w obrêbie jelita grubego a wiekiem, p³ci¹, chorobami towarzysz¹cymi (nadcinieniem têtniczym, cukrzyc¹, chorob¹ w¹troby) czy nasileniem nacieku z komórek jednoj¹drzastych. Na granicy istotnoci statystycznej by³a korelacja pomiêdzy zmianami makroskopowymi a przekrwieniem w obrêbie blaszki w³aciwej (p=0,084). Równie¿ na granicy istotnoci statystycznej by³a korelacja pomiêdzy zmianami makroskopowymi a przewlek³¹ chorob¹ ¿o³¹dka (p=0,08). Stwierdzono natomiast zale¿noæ pomiêdzy zmianami makroskopowymi a mikroskopowym obrzêkiem (p=0,018). Wród pacjentów ze zmianami makroskopowymi, obrzêk wyst¹pi³ u 82%, natomiast u pacjentów bez zmian makroskopowych obrzêk wyst¹pi³ u 56%. Analizuj¹c stopieñ nacieku zapalnego w skali 0-2, nie stwierdzono istotnej statystycznie zale¿noci pomiêdzy naciekiem zapalnym z³o¿onym z komórek jednoj¹drzastych w 2 stopniu nasilenia a obecnoci¹ dodatkowych, innych komórek stanu zapalnego (p=0,07). Stwierdzono natomiast odwrotn¹ zale¿noæ pomiêdzy obecnoci¹ mieszanokomórkowego nacieku a mikroskopowym obrzêkiem (p=0,03). Omówienie W niniejszym retrospektywnym badaniu poddano ocenie wystêpowanie zmian makro i mikroskopowych i ich wzajemnej wspó³zale¿noci w obrêbie jelita grubego u chorych z objawowym IBS. Pierwsze wzmianki o tocz¹cym siê przewlek³ym stanie zapalnym w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego pojawi³y siê ponad 25 lat temu [14]. W niniejszej pracy potwierdzono obecnoæ stanu zapalnego u wiêkszoci chorych z IBS (92%), w wiêkszoci przypadków o niewielkim nasileniu. Równie¿ Goncalves i wsp. (1984r.) na podstawie biopsji jelita grubego w IBS, wykazali obecnoæ przewlek³ego procesu zapalnego [14]. Jenkins i wsp. ocenili obraz histopatoI. Wierzbicka-Tutka i wsp.
Tabela III Zmiany morfologiczne jelita grubego u chorych z IBS. Morphological changes in colon among patients with IBS. zm iany m akroskopow e obecne
brak
p
n=39
n=50
w iek (rednia; lata)
46,05
47,42
0,7
p³eæ (¿eñska)
24 (61,5%)
33 (66%)
0,83
18 (46,2%)
13 (26%)
0,079
choroba ¿o³¹dka w w y w iadzie
rodzaj i nasilenie zmian w obrêbie b³ony luzowej: naciek lim focy tarny 1 stopnia
25 (64,1%)
33 (66%)
0,97
naciek lim focy tarny 2 stopnia
13 (33,3%)
11 (22%)
0,34
obrzêk
32 (82,1%)
28 (56%)
0,018
przekrw ienie
26 (66,7%)
23 (46%)
0,084
obfity naciek lim focy tarny obecny
brak
p
n=24
n=65
w iek (rednia; lata)
44,83
47,55
0,38
p³eæ (¿eñska)
14 (58,3%)
43 (66,2%)
0,66
choroba w ¹troby w w y w iadzie
12 (50%)
22 (33,8%)
0,25
choroba ¿o³¹dka w w y w iadzie
11 (45,8%)
20 (30,8%)
0,28
obecne inne kom órki stanu zapalnego poza lim focy tam i
p
obecne
brak
n=33
n=56
w iek (rednia; lata)
46,88
46,79
p³eæ (¿eñska)
21 (63,6%)
36 (64,3%)
~1
obrzêk
17 (51,5%)
43 (76,8%)
0,03
obfity naciek lim focy tarny
13 (39,4%)
11 (19,6%)
0,07
zm iany m akroskopow e
17 (51,5%)
22 (39,3%)
0,37
0,9
Tabela IV Model regresji logistycznej objaniaj¹cy zmiany makroskopowe. Logistic regression model explaining macroscopic changes. 95% przedzia³ ufnoci
Zm ienne
ß
p
Exp (ß)
2,50%
97,50%
obrzêk
1,046
0,047
2,847
0,039
2,129
przekrw ienie
0,722
0,127
2,058
-0,198
1,669
choroba ¿o³¹dka w w y w iadzie
0,829
0,083
2,291
-0,1
1,787
Objanienie: Exp (ß) - iloraz szans;
logiczny biopsji z odbytnicy w ostrym infekcyjnym zapaleniu jelita grubego, przewlek³ym idiopatycznym zapaleniu oraz IBS [18]. W grupie chorych z IBS zarejestrowano zwiêkszon¹ komórkowoæ w 1/3 górnej wysokoci blaszki w³aciwej, co uznano za normê, w przeciwieñstwie do przypadków ostrego zapalenia ze zwiêkszon¹ komórkowoci¹ 2/3 dolnych blaszki w³aciwej, czy przewlek³ego zapalenia (1/3 dolna). Ponadto zarejestrowano obecnoæ neutrofili u 4% IBS, w ostrym zapaleniu u 39% [18]. W obydwóch pracach analizowano naciek komórkowy, w naszej pracy jednoznaczny naciek z granulocytów opisywany by³ u 4,5% badanych, jednak a¿ u ponad 37% móg³ siê on zawieraæ w opisywanym nacieku mieszanokomórkowym (najprawdopodobniej by³y to Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 11
pojedyncze komórki). W naszej pracy, topograficzna ocena nacieku w obrêbie blaszki w³aciwej oraz liczbowa ocena komórkowoci w kolejnych strefach b³ony luzowej by³a niemo¿liwa z powodów metodologicznych (retrospekcja, praca oparta na dostarczonej dokumentacji medycznej, brak tego typu standardu w rutynowej ocenie patomorfologicznej oraz znaczny subiektywizm oceny patomorfologicznej). Jenkins i wsp. w innej pracy powiêconej biopsji diagnostycznej w IBD zwrócili uwagê na problem odpowiedniej interpretacji histopatologicznej wycinków b³ony luzowej jelit w przypadku chorób zapalnych. Jedn¹ z przyczyn nieprawid³owej oceny, uznali brak standardów dla terminologii patomorfologicznych opisów i diagnozy [17].
Wg autorów, w prawid³owo zbudowanej blaszce w³aciwej wiêkszoæ komórek (g³ównie plazmocytów, limfocytów, histiocytów, rzadziej eozynofili) jest po³o¿ona w 1/3 górnej jej czêci, a stosunek iloci komórek powierzchniowych do podstawnych wynosi 2:1 [17]. Limfocyty wystêpuj¹ na ca³ej d³ugoci blaszki w³aciwej, mog¹ tworzyæ dobrze zorganizowane skupiska, grudki ch³onne, w tym równie¿ w warstwie podluzówkowej tworz¹c tam 'kompleksy limfatycznogruczo³owe', nab³onek le¿¹cy nad grudk¹ ch³onn¹ prawid³owo jest p³aski i mocno nacieczony przez limfocyty [17]. Wspomniani autorzy uznali, ¿e wzrost komórkowoci w obrêbie blaszki w³aciwej jest wiadectwem stanu zapalnego, a jego ró¿nicowanie opiera siê na ró¿nicowaniu miêdzy rozproszonym i nieci¹g³ym typem wzrostu liczby komórek [17]. Kyung Sik Park i wsp. badali kolonoskopowo i histopatologicznie grupê 177 chorych na IBS [29]. Nie zaobserwowali zapalenia b³ony luzowej w badaniu histopatologicznym, jednak¿e stwierdzili skupiska limfocytów (62%) oraz zwiêkszon¹ liczbê eozynofili (55%), a tak¿e przerost b³ony luzowej (79% badanych). Zmiany te wystêpowa³y statystycznie czêciej wród chorych z IBS w porównaniu do zdrowej populacji [29]. W niniejszej pracy obserwowano tzw. 'colitis non-specifica' w 7 przypadkach (4,5%), natomiast nie wyszczególniano eozynofili; mog³y one byæ obecne w nacieku mieszanokomórkowym, który zarejestrowano u 37% badanych. Czêsto sformu³owanie 'non-specific colitis' jest u¿ywane przez patologów w formie rozpoznania, zw³aszcza gdy iloæ danych klinicznych jest zbyt sk¹pa, aby odpowiednio skategoryzowaæ zapalenie b³ony luzowej jelit wystêpuj¹ce pod postaci¹ biegunki (jako IBD, infekcyjne, poantybiotykowe, samoistnie ustêpuj¹ce IBS) [15]. Haboubi i wsp. w swojej pracy badali na ile sformu³owanie to jest adekwatne histologicznie i praktyczne klinicznie. 35 biopsje jelita grubego i odbytnicy u pacjentów z rozpoznan¹ klinicznie ostr¹ biegunk¹ oraz postawionym rozpoznaniem histopatologicznym 'non-specific chronic colitis', zosta³y ponownie opracowane histopatologicznie - jedynie w 12 przypadkach utrzymano wczeniej postawione rozpoznanie, w 13 przypadkach opisano obraz jako normalny, w 7 jako zapalenie nieprzewlek³e, jednoczenie u tych osób nie obserwowano potrzeby dalszej interwencji medycznej [15]. Wywnioskowano, ¿e konieczne jest unikanie sformu³owania 'nonspecific colitis', rozpoznanie zapalenia b³ony luzowej jelit, 'colitis', powinno byæ postawiane wraz z jednoczesn¹ konsultacj¹ klinicysty, a postawienie rozpoznania przewlek³ego zapalenia powinno byæ zarezerwowane jedynie w szczególnych przypadkach spe³niaj¹cych warunki, tak aby unikn¹æ nadrozpoznañ i niepotrzebnego leczenia. Kilka prac wskazywa³o na podwy¿szony poziom cytokin prozapalnych oraz mastocytów w obrêbie b³ony luzowej jelit w IBS. Kwang Jae Lee i wsp. w biopsji b³ony luzowej jelita grubego (u 42 chorych z powodu IBS i 17 zdrowych), stwierdzili istotnie wiêksz¹ iloæ limfocytów T, a tak¿e komórek enterochromatofilnych i mastocytów 1183
w obrêbie blaszki w³aciwej w grupie pacjentów z poinfekcyjnym IBS [24]. W niniejszej pracy poza limfocytami, inne komórki zapalne by³y obecne u 37% przypadków, takie jak makrofagi, plazmocyty i granulocyty; nie rozró¿niano podgrupy pacjentów z poinfekcyjnym IBS z uwagi na niewystarczaj¹ce dane kliniczne. Wydaje siê wskazane wykonanie pog³êbionego badania prospektywnego, z wystandaryzowanym (ujednoliconym metodologicznie) badaniem patomorfologicznym z analiz¹ materia³u histopatologicznego (np. z liczeniem komórkowoci w obrêbie b³ony luzowej), z uwzglêdnieniem grupy kontrolnej oraz dodatkowych czynników, które potencjalnie mog³yby wp³ywaæ na obraz histopatologiczny jelita grubego (nawyki ¿ywieniowe, u¿ywki, leki, nara¿enie na stres). Zmiany mikro i makroskopowe obserwowane u chorych z IBS mog¹ jednak nie byæ zwi¹zane z sam¹ chorob¹ lecz z metodyk¹ przygotowania do kolonoskopii. Zwas i wsp. wykonali 97 biopsji u chorych przygotowanych do badania preparatem na bazie glikolu polietylenowego (PEG-ELS) oraz fosforanem sodu (NaP) [42]. Zaobserwowali nieprawid³owoci w obrêbie b³ony luzowej u 24,5% (13) osób po NaP i tylko u 2,3% (1 osoby) przygotowywanej PEG-ELS (2,3%). Autorzy uwa¿aj¹, ¿e niespecyficzne aftowe uszkodzenia luzówki wystêpuj¹ czêciej u pacjentów przygotowywanych NaP [42]. Chlumska i wsp. przeanalizowali histopatologicznie 42 biopsje jelita grubego u pacjentów, którzy po przygotowaniu do badania rodkami zawieraj¹cymi NaP [8]. We wszystkich preparatach stwierdzono niewielki ogniskowy obrzêk, przekrwienie, w 62% niejednorodne nacieki jednoj¹drzaste w górnej czêci blaszki w³aciwej, zwiêkszon¹ proliferacjê komórek nab³onkowych w obrêbie krypt, ponadto u 12% rozproszone neutrofile w obrêbie blaszki w³aciwej [8]. W niniejszej pracy stwierdzono zmiany w obrêbie blaszki w³aciwej, jak obrzêk (67%), przekrwienie (55%), niewielki naciek z komórek jednoj¹drzastych (92%) oraz inne ni¿ limfocyty komórki stanu zapalnego (37%), mog¹ byæ wynikiem przygotowania do badania preparatami fosforanowymi. Z uwagi na niespecyficznoæ zmian mikroskopowych w IBS, pytanie o zasadnoæ wykonywania biopsji odbytnicy postawione przez Macintosh i wsp. przed 20 laty nadal pozostaje aktualne [25]. W 148 biopsjach odbytnicy autorzy stwierdzili jedynie niewielkie zmiany opisywane jak po przygotowaniu preparatami NaP [25]. W niniejszej pracy stwierdzono u 44% chorych na IBS zmiany makroskopowe w obrêbie jelita, takie jak: zatarcie siatki naczyniowej, zaczerwienienie, nad¿erki, ponadto uchy³ki u 7%, guzki krwawnicze u 37%, polipy u 25%. W podobnym badaniu Abbasi J. i wsp. zanalizowali grupê 622 pacjentów z IBS i stwierdzili nieprawid³owoci makroskopowe u 52% badanych z IBS, uchy³ki u 19%, guzki krwawnicze u 21%, polipy u 20% [1]. Nieznaczne rozbie¿noci w stwierdzonych odsetkach zmian makroskopowych mog¹ wynikaæ z liczebnoci badanych grup. Zarówno w niniejszej, jak i we wspomnianej pracy nie stwierdzono korelacji pomiêdzy wiekiem i p³ci¹ a wystêpuj¹cy1184
mi zmianami makroskopowymi. Tak wiêc, rozpoznane IBS nie wyklucza zmian makroskopowych w jelicie grubym, co potwierdza zasadnoæ wykonania badania endoskopowego u tych chorych. W pracy Regula i wsp. opracowali dane na podstawie przesiewowego endoskopowego badania jelita grubego w kierunku raka, przeprowadzonego w latach 2000-2004. W badaniu wziê³o udzia³ 50 148 chorych, by³o 32 136 (64%) kobiet [34]. Wród zakwalifikowanych wykonano 11 913 polipektomii (23,8%). Podobnie jak w niniejszej pracy, odsetek pacjentów z polipami by³ podobny (25%), 64% kobiet. W badaniu Regula i wsp. stwierdzili u badanych 4 347 (9%) polipów hiperplastycznych oraz 3 773 (8%) pojedynczych gruczolaków cewkowych, 579 (11,5%) polipów cewkowo-kosmkowych [34]. W niniejszej pracy w wykonanych polipektomiach stwierdzono u 11 (50%) polip hiperplastyczny, u 3 (14%) gruczolaka cewkowego, u 1 (5%) gruczolaka cewkowo-kosmkowego. Uzyskane wyniki (poza odsetkiem polipów hiperplastycznych) w obu pracach s¹ zbli¿one. Wracaj¹c do zagadnieñ klinicznych, warto zwróciæ uwagê na zaobserwowane w niniejszej pracy doæ czêste wspó³istnienie innych schorzeñ z zakresu przewodu pokarmowego, takich jak choroba w¹troby +/- pêcherzyka ¿ó³ciowego, któr¹ stwierdzono u 38%, 34 badanych, czy choroby ¿o³¹dka +/dwunastnicy u 35%, 31 chorych. U 59% zaobserwowano ³¹cznie te schorzenia. Mimo, ¿e brak jest dok³adniejszej analizy zebranych danych dotycz¹cych rozpoznañ, byæ mo¿e wskazuje to na pewn¹ zale¿noæ pomiêdzy nimi a IBS. Whitehead i wsp. badali 3 153 chorych na IBS oraz równie liczn¹ grupê kontroln¹, stwierdzili czêstsze wspó³wystêpowanie u chorych z IBS w porównaniu z grup¹ kontroln¹, m.in. innych chorób przewodu pokarmowego (takich jak refluksu ¿o³¹dkowo-prze³ykowego, dysfagii, zapalenia b³ony luzowej ¿o³¹dka i dwunastnicy, wrzodów ¿o³¹dka, dyspepsji, itp.) [41]. Wspomniani autorzy jako mo¿liw¹ przyczynê wysunêli hipotezê wspólnej patofizjologii tych schorzeñ, a tak¿e somatyzacji oraz psychologicznych czynników wp³ywaj¹cych na odczuwanie bólu i zg³aszanie go personelowi medycznemu [41]. Kanazawa i wsp. badaj¹c chorych na IBS, stwierdzili nadwra¿liwoæ trzewn¹ na ból oraz ni¿szy próg odczuwania bólu, powi¹zany z nasileniem zg³aszanych dolegliwoci przez chorych [19]. W pracy Singh i wsp. oceniali 184 pacjentów z IBS (oraz 198 osób w grupie kontrolnej) pod k¹tem wspó³istniej¹cych chorób somatycznych i psychiatrycznych u osób z rozpoznanym IBS [35]. Autorzy stwierdzili istotnie statystycznie czêstsze wspó³wystêpowanie u chorych na BS w porównaniu z grup¹ kontroln¹, przynajmniej jednego zaburzenia czynnociowego (np. odbijania, poposi³kowej niestrawnoci, wymiotów), jednej somatycznej dolegliwoci (np. przewlek³ego zmêczenia, bólu krêgos³upa, migreny, fibromialgii) oraz zaburzeñ psychicznych (np. somatyzacji, depresji, bulimii) [35].
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 11
Wnioski Stwierdzono obecnoæ stanu zapalnego o niewielkim nasileniu w obrêbie b³ony luzowej jelita grubego u chorych na IBS. Poza obrzêkiem w obrêbie blaszki w³aciwej, nie stwierdzono korelacji miêdzy zmianami makroskopowymi i mikroskopowymi. Pomimo charakteru czynnociowego, IBS przebiega u wielu chorych ze zmianami morfologicznymi jelita grubego. IBS mo¿e wspó³istnieæ z innymi zaburzeniami czynnociowymi, schorzeniami somatycznymi czy psychicznymi, co w znacznej mierze pogarsza jakoæ ¿ycia chorych i wymaga wnikliwszej uwagi diagnostycznej. W³aciwe by³oby stworzenie konsensusu dotycz¹cego standaryzacji opisów histopatologicznych bioptatu u chorych z IBS. Dalsze badania, zarówno endoskopowe jak i patomorfologiczne, s¹ konieczne. Pimiennictwo 1. Akhtar A., Shaheen M., Zha J.: Organic colonic lesions in patients with irritable bowel syndrome. Med. Sci. Monit. 2006, 12, CR363. 2. Barau E., Dupont C.: Modifications of intestinal permeability during food provocation procedures in pediatric irritable bowel syndrome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1990, 11, 72. 3. Barbara G., Stanghellini V., De Giorgio R. et al.: Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004, 126, 693. 4. Barreau F., Ferrier L., Fioramonti J. et al.: New insights in the etiology and pathophysiology of irritable bowel syndrome: contribution of neonatal stress models. Pediatr. Res. 2007, 62, 240. 5. Bartnik W., Chojnacki J., Paradowski L. i wsp.: Rekomendacje diagnostyczno - terapeutyczne w zespole jelita nadwra¿liwego. Gastroenterologia Kliniczna 2009, 1, 9. 6. Bolin T.: IBS or intolerance? Aust. Fam. Physician. 2009, 38, 962. 7. Chang L., Sundaresh S., Elliott J., et al.: Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2009, 21, 149. 8. Chlumská A., Benes Z., Mukensnabl P. et al.: Histologic findings after sodium phosphate bowel preparation for colonoscopy. Diagnostic pitfalls of colonoscopic biopsies. Cesk. Patol. 2010, 46, 37. 9. De Giorgio R., Barbara G.: Is irritable bowel syndrome an inflammatory disorder? Curr. Gastroenterol. Rep. 2008, 10, 385. 10. Dunlop S.P., Hebden J., Campbell E. et al.: Abnormal intestinal permeabilityin subgroups of diarrhea-predominant irritable bowel syndromes. Am. J. Gastroenterol. 2006, 101, 1288. 11. El-Salhy M., Lomholt-Beck B., Gundersen D.: The prevalence of celiac disease in patients with irritable bowel syndrome. Mol. Med. Report. 2011, 4, 403. 12. Foley S., Garsed K., Singh G. et al.: Impaired uptake of serotonin by platelets from patients with irritable bowel syndrome correlates with duodenal immune activation. Gastroenterology 2011, 140, 1434. 13. Ford A.C, Talley N.J.: Mucosal inflammation as a potential etiological factor in irritable bowel syndrome: a systematic review. J. Gastroenterol. 2011, 46, 421. 14. Gonçalves E.S., Tacla M.: Correlation between colonoscopy and histopathology of the colon in diverticular disease and the irritable colon syndrome. Arq. Gastroenterol. 1984, 21, 104. 15. Haboubi N.Y., Kamal F.: Non specific colitis, is it a justifiable diagnosis? Colorectal disease, 3, 263. 16. Javed Y., Zaigham A., Rustam K. et al.: Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Lactose Intolerance Contribute to Irritable Bowel Syndorme Symptomatology in Pakistan. Saudi. J. Gastroenterol. 2011, 17, 371. 17. Jenkins D., Balsitis M., Gallivan S. et al.: Guidelines for initial biopsy diagnosis of suspected chronic idiopathic inflammatory bowel disease. The British Society of Gastroenterology Initiative. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 93. I. Wierzbicka-Tutka i wsp.
18. Jenkins D., Goodall A., Scott B.: Simple objective criteria for diagnosis of causes of acute diarrhoea on rectal biopsy. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 580. 19. Kanazawa M., Hongo M., Fukudo S.: Visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2011, 26 (Suppl. 3),119. 20. Kao K., Pedraza B., McClune A. et al.: Microscopic colitis: A large retrospective analysis from a health maintenance organization experience. World. J. Gastroenterol. 2009, 15, 3122. 21. Kassinen A., Krogius-Kurikka L., Mkivuokko H. et al.: The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects. Gastroenterology 2007, 133, 24. 22. Katiraei P., Bultron G.: Need for a comprehensive medical approach to the neuro-immuno-gastroenterology of irritable bowel syndrome. World. J. Gastroenterol. 2011, 17, 2791. 23. Lakhan S.E., Kirchgessner A.: Gut inflammation in chronic fatigue syndrome. Nutr. Metab. (Lond). 2010, 7, 79. 24. Lee K.J., Kim Y.B., Kim J.H. et al.: The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psychological factors. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 23, 1689. 25. MacIntosh D.G., Thompson W.G., Patel D.G. et al.: Is rectal biopsy necessary in irritable bowel syndrome? Am. J. Gastroenterol. 1992, 87, 1407. 26. McFarland L.: State-of-the-art of irritable bowel syn-
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 11
drome and inflammatory bowel disease research in 2008. World. J. Gastroenterol. 2008, 14, 2625. 27. Ohman L., Simrén M.: Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 7, 163. 28. Ostrowski K.: Histologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995. 29. Park K.S., Ahn S.H., Hwang J.S. et al.: A survey about irritable bowel syndrome in South Korea: prevalence and observable organic abnormalities in IBS patients. Dig. Dis. Sci. 2008, 53, 704. 30. Parkes G.C., Brostoff J., Whelan K. et al.: Gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome: their role in its pathogenesis and treatment. Am. J. Gastroenterol. 2008, 103, 1557. 31. Posserud I., Agerforz P., Ekman R. et al.: Altered visceral perceptual and neuroendocrine response in patients with irritable bowel syndrome during mental stress. Gut 2004, 53, 1102. 32. Posserud I., Ersryd A., Simrén M.: Functional findings in irritable bowel syndrome. World. J. Gastroenterol. 2006, 12, 2830. 33. Pyleris E., Giamarellos-Bourboulis E.J., Tzivras D. et al.: The Prevalence of Overgrowth by Aerobic Bacteria in the Small Intestine by Small Bowel Culture: Relationship with Irritable Bowel Syndrome. Dig. Dis. Sci. 2012. 34. Regula J., Rupiñski M., Kraszewska M.D. et al.: Colonoscopy in colorectal-cancer screening for de-
tection of advanced neoplasia. N. Engl. J. Med. 2006, 355, 1863. 35. Singh P., Agnihotri A., Pathak M.K. et al.: Psychiatric, somatic and other functional gastrointestinal disorders in patients with irritable bowel syndrome at a tertiary care center. J. Neurogastroenterol. Motil. 2012, 3, 324. 36. Spiller R.C., Jenkins D., Thornley J.P. et al.: Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in postdysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000, 47, 804. 37. Spiller R.C.: Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2003, 124, 1662. 38. Spiller R.C.: Role of infection in irritable bowel syndrome. Gastroenterol. 2007, 42 (Suppl. 17), 41. 39. Szczeklik A., Bartnik W.: Choroby wewnêtrzne, stan wiedzy na 2010. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2010. 40. Van der Horst H.E., Jellema P., Van der Windt D.A. et al.: Irritable bowel syndrome: criteria and clinical view. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2010, 154, A1871. 41. Whitehead W.E., Palsson O.S., Levy R.R. et al.: Comorbidity in irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2767. 42. Zwas F.R., Cirillo N.W., El-Serag H.B. et al.: Colonic mucosal abnormalities associated with oral sodium phosphate solution. Gastrointest. Endosc. 1996, 43, 463.
1185
